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LO SCREENING FAMIGLIARE DEI PAZIENTI CON CARDIOPATIA CORONARICA PREMATURA: OPPORTUNITÀ E SFIDA PER LA SALUTE CARDIOVASCOLARE NEL TERZO MILLENNIO

Sabino Scardi
Primario Emerito di cardiologia - Professore di Cardiologia Università di Trieste

Il principale obiettivo strategico della prevenzione della cardiopatia coronarica è quello di aumentare la percentuale di popolazione a basso rischio fin dai primi anni di vita realizzando una prevenzione primordiale o preprimaria di tutti i fattori di rischio maggiori
Jeremiah Stamler

Introduzione
Tutta una serie di argomentazioni fa ritenere che l'aterosclerosi coronarica inizi in età giovanile, mentre le manifestazioni cliniche in età adulta sono solo una conseguenza. Secondo alcuni autori (1) la storia naturale della cardiopatia coronarica (CC) va suddivisa in tre periodi: quello d'incubazione che comincia nella vita fetale e continua nell'infanzia e nell'adolescenza, quello di latenza nel quale i sintomi non sono presenti, ma sono già evidenti le modificazioni strutturali delle arterie, e quello clinico dove sono già presenti segni e sintomi. Il processo aterosclerotico infatti precede di molti anni le sue manifestazioni cliniche.
Le lesioni aterosclerotiche iniziali dette strie lipidiche cominciano a formarsi già nella prima decade di vita, e il 50% circa dei feti di madri ipercolesterolemiche sviluppa strie lipidiche già nella vita fetale, inoltre l'estensione e la gravità delle lesioni iniziali sono in rapporto con le concentrazioni plasmatiche dei lipidi, ma sono potenzialmente reversibili (2). Pertanto i " germogli " dell'aterosclerosi sono presenti fin dall'infanzia in particolare nei figli dei soggetti con cardiopatia coronarica prematura (CCP) (3).
Definizione di cardiopatia coronarica prematura
Per definire la storia famigliare positiva per cardiopatia coronarica prematura, le task force europea ed americana suggeriscono di prendere in considerazione una CC che si manifesta clinicamente prima dei 55 anni negli uomini e prima dei 65 anni nelle donne (4).
Aggregazione familiare della cardiopatia coronarica prematura
Un' aggregazione famigliare di coronaropatia precoce è stata documentata da oltre 30 anni e circa il 15% di tutti gli infarti é giustificato solo dalla storia famigliare (4).
A Reykjavik dopo 18,5 anni di follow-up, i figli dei soggetti con infarto miocardico hanno sviluppato una malattia coronarica con un rischio relativo di 1.75 negli uomini e 1.83 nelle donne (4). In Svezia la storia famigliare di CCP è predittiva di successivo infarto sia nei maschi sia nelle femmine (5).
Pohjola-Sintonen et al (6) in Findandia hanno trovato che i figli (in particolare se di sesso femminile) dei pazienti con infarto miocardico prematuro hanno un rischio di sviluppare una coronaropatia nettamente superiore a quello dei controlli. Alle stesse conclusioni è giunto uno studio condotto negli Stati Uniti (7).
In conclusione una storia di CCP è un fattore di rischio indipendente, i figli di questi soggetti hanno, rispetto ai controlli, un rischio aumentato (da 2.5 a 7 volte) di sviluppare una coronaropatia, mentre il rischio assoluto a 10 anni è del 20% (8).
L'aggregazione familiare dei fattori di rischio
E' stata dimostrata un'aggregazione famigliare per molti fattori di rischio tradizionali e non tradizionali quali l'ipertensione arteriosa, la dislipidemia, il diabete, la sindrome metabolica così come per il polimorfismo o la mutazione ereditaria dei fattori genetici della coagulazione (benzofibrinogeno, mutazione Leiden, fattore V ), l'omocisteina e la mutazione della metilen-tetraidrossi-folati-reduttasi termolabile.Tutte queste situazioni interferiscono nell'interazione multistadio del back-ground ereditario e dell'acquisito stile di vita famigliare. Infatti, i famigliari dei pazienti con CCP hanno almeno uno o più fattori di rischio maggiori (9). Anche ad Oslo il 71% dei fratelli e il 46% delle sorelle dei pazienti con CCP avevano 1 o più fattori di rischio maggiori (10).
L'associazione tra malattia coronarica dei genitori e presenza di fattori di rischio nei figli probabilmente riflette l'impatto sia dei fattori genetici sia di quelli ambientali (stile di vita della famiglia) (3).
Nello studio MESA, Nasir et al (11) hanno trovato su 5347 soggetti con storia famigliare di CCP, una significativa presenza di calcio coronarico o di calcificazione coronarica avanzata. indipendentemente dagli altri fattori di rischio e dal Framingham Score.
A Baltimora nei fratelli e sorelle di pazienti con CCP è stato dimostrato, con un follow-up di 10 anni, un eccesso di rischio non attribuibile ai tradizionali fattori di rischio ma probilmente ad altri fattori (genetici o altri altri fattori di suscettibilità) (12).
In Canada, Tarabonta et al (13) hanno trovato nei parenti di primo grado di soggetti con cardiopatia coronarica documentata angiograficamente un'aterosclerosi subclinica con Doppler carotideo (13).
Ad Amsterdam, nello studio prospettico di popolazione EPIC-Norfolk su10.288 uomini e 12.553 donne controllati con un follow-up di 10 anni, la storia famigliare di CCP prematura è risultata un fattore di rischio indipendente di futura coronaropatia, in particolare nei soggetti classificati a rischio intermedio con il Framingham score di rischio (14).
Anche in Iran è stata osservata un'elevata prevalenza di fattori di rischio in giovani (25-64 anni) figli di cardiopatici ischemici prematuri ma non nelle loro mogli (15).
A Baltimora, Sailam et al (16) in 89 soggetti sani, parenti di individui con CCP e con basso score di rischio di Framingham, hanno riscontrato un'elevata prevalenza di calcio coronarico e proteina C reattiva, ma un basso livello di HDL2 (lipoptroteine ad alta densità) (16).
Sembra che il processo infiammatorio dell'aterosclerosi inizi precocemente nei figli dei pazienti con CCP. Infatti, Lefkou et al (17) molto recentemente hanno riscontrato in 55 bambini (5-15 anni), figli di cardiopatici ischemici precoci, rispetto ad un gruppo di controllo, significativi incrementi del tasso di inerleuchina-6 (p<0.001), tumor necrosis factor-Alpha (p=0.005) e di proteina C reattiva (p<0.001).

Tabella I Lo score del rischio famigliare (19)


Rischio Score Storia famigliare

Protettivo 0 No eventi cardiovascolari in famiglia numerosa
Lieve < 0.5 No eventi in famiglia poco numerosa o un evento in famiglia
numerosa
Moderato >-0.5 Un evento in famiglia di medie dimensioni o un evento precoce in
famiglia numerosa
Importante >- 1 Un evento precoce o 2 eventi a qualsiasi età
Altissimo >- 2 Più di 2 eventi precoci




Infine tutta una lunga serie di studi hanno valutato il ruolo dei fattori genetici. E' stata trovata un'importante associazione menome-wide per decifrare il meccanismo molecolare sotteso al prevalente fenotipo ereditario. Sono stati identificati 17 loci di suscettibilità per la malattia coronarica aterosclerotica.
Studiando 140 bambini (5-15 anni), Ciftdogan et al (18) hanno dimostrato nei 77 figli di pazienti con CCP, rispetto ai controlli, un incremento di frequenza di alleli mutati del fattore VG1691A e della protrombina G20210A (18).
Lo score del rischio famigliare
La valutazione del rischio famigliare migliora se si usa uno score quantitativo che tenga conto del numero dei famigliari e dell'età nella quale si è verificato l'evento ischemico.
Lo score di rischio famigliare è una variabile continua basata sul confronto tra numero di eventi coronarici osservati o riportati e il numero degli eventi attesi nella famiglia (19). Poiché il calcolo di questo score richiede l'informatizzazione, è stata proposta una soluzione più semplice (Tabella I).
Se in una famiglia numerosa non si sono verificati eventi cardiovascolari, il dato è protettivo.
Se non sono presenti eventi in una famiglia poco numerosa o se è presente un evento in una famiglia numerosa il rischio è moderato.
Il rischio è aumentato se si è verificato un evento in una famiglia di dimensioni medie o un evento precoce in una famiglia numerosa. Invece é importante in presenza di un evento precoce o 2 eventi a qualsiasi età.
Se nella famiglia si sono verificati più di 2 eventi in età prematura il rischio è altissimo.
Questo score è stato utilizzato in diversi studi di comunità: in una ricerca caso-controllo, il Family Risk Score è risultato un fattore di rischio indipendente sia in presenza sia in assenza degli altri fattori di rischio tradizionali e non. Negli uomini e nelle donne di media età, uno score >- 1 incrementa il rischio relativo di sviluppare un evento coronarico fino a 5 volte (7).
Per migliorare l'identificazione dei soggetti a rischio è stato proposto di depistare le lesioni aterosclerotiche precoci con tecniche non invasive ed anche potenzialmente invasive.
Come valutare le lesioni precoci
Sono disponibili numerose modalità di valutazione non invasiva delle lesioni aterosclerotiche precoci (spessore intima-media delle carotidi con ecodoppler, la reattività vascolare dell'arteria brachiale, l'indice braccio gamba, la scintigrafia miocardica con stress, la visualizzazione delle calcificazioni coronariche con la tomografia a fascio di elettroni, la risonanza magnetica), alcune di queste non sono largamente disponibili o sono molto costose, altre sono più accessibili e perciò più facilmente praticabili (20).
La disfunzione endoteliale è considerata una fase molto iniziale di aterosclerosi. La presenza, anche precoce, di alterazioni della funzione vasodilatatrice coronarica nei parenti dei pazienti con coronaropatia prematura è stata dimostrata da una serie di studi recenti.
Infatti, Schachinger et al su 150 pazienti con lieve coronaropatia o con coronarie normali, hanno rilevato un'alterata regolazione del flusso coronarico endotelio-dipendente nei soggetti con storia famigliare di precoce coronaropatia (21). Il gruppo del Johns Hopkins su 734 parenti asintomatici con storia famigliare positiva di coronaropatia prematura (22) ha riscontrato un'alta prevalenza (21%) di test da sforzo o scintigrafia miocardica positivi per disfunzione del tono vasomotore coronarico, poiché le lesioni riscontrate alla coronarografia erano lievi. Alle stesse conclusioni sono giunti Sdringola et al (23) che, studiando con tomografia ad emissione di positroni e dipiridamolo 90 soggetti asintomatici con storia famigliare di coronaropatia precoce, hanno trovato rispetto ai controlli con identici livelli dei classici fattori di rischio ma senza storia famigliare, un'elevata percentuale di soggetti (50%) con difetti di perfusione (p = 0.02).
La disfunzione endoteliale non solo è un marker importante di sottostante aterosclerosi, ma predice anche il rischio di futuri eventi.
Blumenthal et al in 264 soggetti asintomatici con storia famigliare di coronaropatia hanno trovato difetti di perfusione alla scintigrafia miocardica nel 29% degli uomini e nel 9% delle donne. Dopo 6 anni di follow-up, il 7.2% di questi soggetti sviluppa una forma clinica di cardiopatia ischemica, la percentuale sale al 16.9% nel sottogruppo con età superiore ai 45 anni all'arruolamento (22).
La disfunzione endoteliale può essere rilevata in maniera non invasiva anche con la determinazione della reattività dell'arteria brachiale con doppler vascolare.
Con questa metodica Clarkson et al (23) hanno valutato la reattività dell'arteria brachiale in 50 figli di pazienti con CCP che, rispetto ai controlli, mostrano un'alterata dilatazione endotelio-dipendente anche in assenza di altri fattori di rischio, ciò può suggerire un'influenza genetica nel rilascio del nitrossido.
Questi dati sono stati recentemente confermati anche nel nostro Paese da Gaeta et al (24) che hanno studiato la reattività dell'arteria brachiale in 40 giovani sani figli di soggetti con infarto miocardico prematuro. Rispetto ai controlli essi presentavano un significativo (p = 0.001) più basso flusso nell'arteria brachiale.
Un'altra modalità per identificare la lesione aterosclerorotica precoce è la valutazione dello spessore parietale delle arterie. Lo spessore intima-media delle carotidi è considerato non solo un marker di ateroscleorsi precoce, ma anche della sua estensione e della sua progressione.
Cuomo et al (24), studiando con questa metodica 114 giovani con storia famigliare di infarto miocardico prematuro e altrettanti giovani di controllo, hanno riscontrato nei primi uno spessore intimale maggiore, indipendentemente dal livello dei lipidi, delle apoliproteine e degli altri classici fattori di rischio.
Nello studio PACC (Prospective Army Coronary Calcium) in corso a Washington, la presenza di calcio coronarico (studiato con tomografia a fascio di elettroni) e la storia di CCP, in giovani soggetti asintomatici, sono predittivi di eventi coronarici nel follow-up (25).
Infine molto recentemente Kral et al (26) hanno riferito i risultati del follow-up a 25 anni di 1287 (30-59 anni) soggetti asintomatici, famigliari di pazienti con CCP sottoposti a scintigrafia da sforzo. L'ischemia inducibile era più frequente nei maschi di età > 40 anni (26%) e si associava indipendentemente ad eventi cardiovascolari. Nelle donne con età>40 anni la prevalenza di ischemia inducibile era marcatamente più bassa ma anche in loro si associava alla comparsa di eventi nel follow-up.
In conclusione i markers di aterosclerosi precoce potrebbero essere utilizzati in alcuni soggetti classificati a rischio intermedio con la storia famigliare e la valutazione del rischio globale, tuttavia sono necessari operatori capaci di depistarli correttamente. Nei soggetti più giovani è da preferire la reattività dell'arteria brachiale, in quelli di media età il doppler carotideo, negli anziani l'indice braccio-gamba.
Lo screening dei famigliari degli ischemici precoci
Poiché, in base agli studi clinici, epidemiologici ed osservazionali condotti con tecniche non invasive ed invasive, è stato dimostrato che la famigliarità è un importante fattore di rischio per i discendenti, molte società scientifiche raccomandano la valutazione del rischio coronarico nei parenti dei cardiopatici ischemici prematuri. Viceversa, raramente i medici europei scrinano questi soggetti. Infatti, come risulta dall'Euroaspire II, solo nell'11% dei famigliari e nel 6% dei bambini di pazienti con CCP sono stati valutati i fattori di rischio. Lo stesso comportamento è stato osservato negli Stati Uniti (28). Infatti, nell' ACCEPT solo il 18% dei pazienti con coronaropatia precoce é stato invitato a far valutare i propri famigliari.
Lo score globale dei fattori di rischio comprende età, sesso, colesterolemia totale, colesterlo LDL e HDL, fumo, ipertensione arteriosa sistolica, trattamento dell'ipertensione arteriosa (29). Poiché é stato dimostrato che questo score si rapporta con la presenza di aterosclerosi aortica precoce, la sua valutazione potrebbe rappresentare il punto di partenza per stratificare i soggetti a rischio alto, intermedio o basso. I soggetti con rischio intermedio o alto dovrebbero essere sottoposti ad esami non invasivi di facile praticabilità per migliorare la predizione e selezionare i soggetti da sottoporre a modificazioni sostanziali dello stile di vita o a terapia farmacologica.



Perché una prevenzione primordiale
E' difficile stabilire in un soggetto adulto per quanto tempo e con quanta forza agisce ciascun fattore di rischio, perché solo per il fumo é possibile indagare in senso retrospettivo e quantitativo.
Molte abitudini di vita, che sono largamente responsabili della CC, s'instaurano nell'infanzia e sono difficili da modificare più tardi nell'età adulta.
La riduzione dei fattori di rischio nei soggetti adulti ad alto rischio non sempre ha dato risultati soddisfacenti.
Si va sempre più sottolineando il ruolo della trasmissione genetica nel determinare il grado, la severità e l'evoluzione del processo aterosclerotico.
Una serie di studi su popolazioni giovanili condotta negli Stati Uniti e in altre parti del mondo ha documentato la presenza di fattori di rischio già nei bambini, indipendentemente dai differenti strati socio-economici e soprattutto nei bambini appartenenti a popolazioni con elevata presenza di CC e nei figli di soggetti con familiarità di CCP.
Fra i fattori di rischio maggiormente implicati nella genesi della CC, particolare importanza assumono nei ragazzi le alterazioni del tasso dei lipidi plasmatici, i valori anormali della pressione arteriosa, l'abitudine al fumo, l'obesità e la sedentarietà (27).

Conclusioni
L'efficacia dei trattamenti, gli effetti collaterali ed i loro costi rappresentano atti indispensabili per valutare quali soggetti sottoporre ad interventi preventivi. Usualmente questi sono applicati alle popolazioni a più alto rischio, sebbene quelle a rischio medio e basso siano le più numerose.
Poiché studi epidemiologici trasversali e longitudinali hanno dimostrato che la famigliarità è un importante indicatore di rischio per i discendenti, sarebbe auspicabile valutare il livello di rischio nei figli dei pazienti con CCP perché teoricamente rappresentano il targhet ideale per identificare i soggetti a rischio più elevato per scoprire le forme subcliniche dell'aterosclerosi, e per praticare un'utile prevenzione primaria e preprimaria della cardiopatia coronarica. La storia famigliare di CCP perciò è rilevante nella pratica clinica, perché:
-la sua presenza nei due genitori incrementa marcatamente il rischio di eventi coronarici nei discendenti,
-riflette i "patterns" genetico e comportamentale con cui il probando spartisce l'ambiente famigliare,
- il grado di rischio varia con l'età nella quale compare la malattia e con il grado di parentela,
-deve prendere in considerazione fratelli, sorelle, genitori e altri famigliari dei pazienti con CCP,
-la storia familiare di CCP è un mezzo sufficiente per identificare i soggetti ad alto rischio,
-perciò tutti i parenti, almeno di primo grado, devono essere sottoposti ad una preliminare valutazione del rischio globale per stabilire la classe di rischio e l'intensità dell'interevento preventivo.
Quella in cui viviamo è un'epoca esaltante in termini di riduzione del rischio cardiovascolare. E' necessario però ridurlo tempestivamente fin dall'età più giovanile. Lo screening dei famigliari dei cardiopatici ischemici prematuri può rappresentare un'opportunità e una sfida per promuovere la salute cardiovascolare nei giovani del terzo millennio.
Poiché i germogli della malattia sono già presenti nei bambini sembra opportuno agire su questi con interventi semplici e prudenti ma facilmente disponibili e poco costosi.
Un nuovo compito dei cardiologi sarà perciò quello di fornire informazioni adeguate ai pazienti con CCP, sollecitandoli nello stesso tempo a fare valutare i propri familiari e in particolare i figli più giovani.
Anche i medici di medicina generale dovrebbero impegnarsi in questa attività.





BIBLIOGRAFIA

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