FARMACOUTILIZZAZIONE
E CONTINUITA’ PRESCRITTIVA DELLE STATINE
Mariarosaria Cillo1, Laura Santoni2, Mirta
Barra3, Pantaleo Sansone3
1Servizio
Farmaceutico ASL SA/3, 2Pfizer Italia, 3SIS
ASL SA/3
Premessa
Nel 1° semestre 2009 la spesa
farmaceutica convenzionata netta sostenuta dalla ex ASL Salerno
3 (ora confluita nella Azienda Sanitaria Locale di Salerno) è
stata di 24.980.401,70 euro (+ 0,90 % vs 1° semestre 2008).
Come già verificatosi negli anni
precedenti, il gruppo ATC C (farmaci cardiovascolari) ha
assorbito oltre il 35 % della spesa complessiva: questo
andamento è sovrapponibile a quello fatto registrare a livello
nazionale e regionale, ma con una variazione di circa 3 punti
percentuali nella ASL SA/3 vs Italia, e circa 4 punti vs
Campania.
Tabella n° I: spesa farmaceutica lorda per ATC al 1° livello –
confronto Italia, Campania, ASL SA/3 in ordine di valore.
|
Italia* |
Campania* |
ASL SA/3* |
sistema cardiovascolare |
36,34 |
36,83 |
39,94 |
app. gastrointestinale |
14,50 |
13,33 |
13,60 |
antimicrobici generali |
9,90 |
13,34 |
10,76 |
* fonte IMS
Anche in
termini di quantità, i farmaci del gruppo C risultano essere i
più prescritti, anche se la variazione percentuale rispetto al
1° semestre 2008 è solo del + 2 % (+ 2,3 % a livello ASL).
Tabella n° II: spesa farmaceutica lorda per ATC al 1° livello –
confronto Italia, Campania, ASL SA/3 in ordine di quantità.
|
Italia* |
Campania* |
ASL SA/3* |
sistema cardiovascolare |
36,18 |
32,42 |
36,68 |
app. gastrointestinale |
18,36 |
16,47 |
17,66 |
antimicrobici generali |
10,95 |
16,77 |
12,87 |
* fonte IMS
Esaminando,
infatti, la spesa dal punto di vista qualitativo, ovvero
suddividendo i farmaci in categorie secondo la classificazione
ATC, si evidenzia che la tipologia prescrittiva non è cambiata
rispetto all’analogo periodo dell’anno 2008:
il gruppo
anatomico principale (GAP) per il quale si è registrata la spesa
maggiore è ancora quello dei farmaci cardiovascolari (C),
seguito dai farmaci per l’apparato gastrointestinale e
metabolismo (A), dai farmaci antimicrobici generali per uso
sistemico (J) e dai farmaci del sistema nervoso centrale (N).
La spesa per
la prescrizione dei farmaci del GAP C è stata di 10.594.704,58
euro, per un totale di 883.228 confezioni di farmaci prescritte.
Il 18,80 % di questa spesa e il 10,40 % di tutte le confezioni
di farmaci cardiovascolari hanno riguardato il gruppo ATC C10
(sostanze modificatrici dei lipidi).
Disaggregando
la spesa al 2° livello di ATC, risulta che, in termini di
prescrizione, il gruppo delle sostanze modificatrici dei lipidi
(C10) è quello con la variazione maggiore rispetto al
corrispondente periodo dell’anno 2008, seguito dai betabloccanti
(C07):
Tabella
n° IV: Variazione consumi farmaci GAP C 1° sem. 2009 vs
2008.
|
|
|
|
1° sem.
2009 |
variazione % vs 2008 |
ATC 1 |
ATC2 |
descrizione |
quantità |
spesa
lorda |
quantità |
spesa
lorda |
C |
01 |
terapia
cardiaca |
74.214 |
505.517,52 |
-6,61 |
-5,63 |
C |
02 |
antiipertensivi |
28.184 |
309.386,62 |
0,24 |
-4,22 |
C |
03 |
diuretici |
80.796 |
229.630,44 |
1,43 |
0,52 |
C |
04 |
vasodilatatori periferici |
4 |
53,90 |
-84,62 |
-83,38 |
C |
05 |
vasoprotettori |
30 |
456,76 |
-31,82 |
26,24 |
C |
07 |
betabloccanti |
107.535 |
941.695,06 |
9,05 |
9,59 |
C |
08 |
calcio-antagonisti |
126.043 |
1.238.564,13 |
0,05 |
-3,12 |
C |
09 |
sost. ad
azione sul sistema re. |
374.543 |
5.377.923,31 |
1,99 |
4,70 |
C |
10 |
sost.
modificatrici dei lipidi |
91.879 |
1.991.476,84 |
13,75 |
6,60 |
totale |
883.228 |
10.594.704,58 |
2,71 |
3,56 |
Le molecole
del gruppo ATC C10, però, non compaiono più nell’elenco dei
primi 20 principi attivi più prescritti: se consideriamo il rank
di prescrizione, infatti, si evidenzia che, mentre per quanto
riguarda la spesa l’atorvastatina continua ad essere la molecola
che ha assorbito la maggiore spesa, in termini di quantità essa
ha fatto registrare una diminuzione.
Questo è
molto probabilmente dovuto all’entrata in vigore della DGRC n°
1883/08 (“Piano di contenimento della spesa farmaceutica -
Promozione dell'appropriatezza diagnostica e terapeutica nelle
dislipidemie e dei farmaci equivalenti nella classe C10AA degli
inibitori dell' HGM-CoA Reduttasi”).
Tabella n° V: rank di prescrizione statine e analoghi in ordine
di spesa 1° sem. 2009 vs 2008 – confronto Italia/Campania/ASL
SA/3 (fonte dei dati: IMS).
|
Italia |
Campania |
ASL SA/3 |
Principio attivo |
2008 |
2009 |
2008 |
2009 |
2008 |
2009 |
atorvastatina |
1° |
1° |
1° |
1° |
1° |
1° |
simvastatina |
13° |
15° |
23° |
18° |
26° |
18° |
rosuvastatina |
5° |
4° |
6° |
6° |
8° |
8° |
pravastatina |
65° |
86° |
64° |
80° |
81° |
90° |
fluvastatina |
88° |
95° |
104° |
114° |
113° |
125° |
lovastatina |
160° |
177° |
116° |
134° |
109° |
117° |
simva+ezetimibe |
39° |
26° |
44° |
31° |
58° |
41° |
omega-3-triglice |
10° |
9° |
16° |
13° |
47° |
38° |
Tabella n° VI : rank di prescrizione statine e analoghi in
ordine di unità 1° sem. 2009 vs 2008 – confronto
Italia/Campania/ASL SA/3 (fonte dei dati: IMS).
|
Italia |
Campania |
ASL SA/3 |
Principio attivo |
2008 |
2009 |
2008 |
2009 |
2008 |
2009 |
atorvastatina |
16° |
15° |
24° |
20° |
34° |
36° |
simvastatina |
17° |
14° |
30° |
18° |
31° |
17° |
rosuvastatina |
34° |
27° |
46° |
41° |
48° |
48° |
pravastatina |
49° |
47° |
49° |
42° |
64° |
51° |
fluvastatina |
153° |
160° |
179° |
185° |
189° |
180° |
lovastatina |
172° |
191° |
149° |
164° |
145° |
163° |
simva+ezetimibe |
177° |
159° |
194° |
178° |
194° |
179° |
omega-3-triglice |
30° |
22° |
41° |
36° |
72° |
62° |
Disaggregando
la spesa relativa al gruppo C10, si rileva che la simvastatina è
stata la molecola più prescritta sul totale del gruppo e ha
fatto registrare la maggiore variazione anche in termini di
spesa. La lovastatina ha avuto, invece, la maggiore riduzione di
prescrizione, mentre la maggiore riduzione della spesa ha
interessato la fluvastatina.
Tabella n° VII: variazione dei consumi dei farmaci ATC C10
(fonte: SF ASL SA/3).
|
|
1°
sem. 2009 |
variazione % vs 2008 |
%
sul totale |
Codice ATC |
descrizione |
quantità |
spesa lorda |
quantità |
spesa |
quantità |
spesa |
C10AA01 |
simvastatina |
27.959 |
314.298,64 |
38,37 |
31,71 |
30,43 |
15,78 |
C10AA02 |
lovastatina |
3.384 |
57.551,08 |
-17,52 |
-15,36 |
3,68 |
2,89 |
C10AA03 |
pravastatina |
12.091 |
93.202,39 |
24,46 |
-11,72 |
13,16 |
4,68 |
C10AA04 |
fluvastatina |
2.197 |
53.602,04 |
-12,75 |
-17,45 |
2,39 |
2,69 |
C10AA05 |
atorvastatina |
17.045 |
678.617,58 |
0,58 |
3,37 |
18,55 |
34,08 |
C10AA07 |
rosuvastatina |
13.212 |
390.682,88 |
-2,16 |
-1,77 |
14,38 |
19,62 |
C10AB02 |
bezafibrato |
177 |
1.474,41 |
-6,84 |
-8,45 |
0,19 |
0,07 |
C10AB04 |
gemfibrozil |
431 |
3.238,70 |
-0,92 |
-0,33 |
0,47 |
0,16 |
C10AB05 |
fenofibrato |
2.166 |
19.054,09 |
9,23 |
13,99 |
2,36 |
0,96 |
C10AC01 |
colestiramina |
222 |
1.007,88 |
-31,90 |
-31,90 |
0,24 |
0,05 |
C10AX06 |
omega-3-trigliceridi |
10.506 |
194.461,60 |
19,17 |
19,17 |
11,43 |
9,76 |
C10BA02 |
simvastatina + eze. |
2.489 |
184.285,56 |
22,49 |
22,44 |
2,71 |
9,25 |
totale |
91.879 |
1.991.476,85 |
13,75 |
6,60 |
|
|
Introduzione
La prevalenza
delle malattie croniche (quali ad esempio asma, diabete,
patologie cardiovascolari e cerebrovascolari) è particolarmente
elevata nel mondo occidentale, dove l’età media risulta
progressivamente crescente. Ne conseguono pesanti impatti sulla
spesa per l’assistenza sanitaria, nonché importanti costi
indiretti per i pazienti e la società.
Nonostante
siano disponibili farmaci in grado di ridurre significativamente
i fattori di rischio per tali patologie e per le loro
complicanze, l’insufficiente aderenza al trattamento, che un
report dell’Organizzazione Mondiale della Sanità [1] stima
attorno al 50%, compromette il raggiungimento degli obiettivi
terapeutici, sia in termini di esiti intermedi (come glicemia,
pressione arteriosa, colesterolemia), sia in termini di esiti
finali, quali eventi clinici, sopravvivenza e qualità della
vita.
Dati italiani
[2] indicano che, su tutti i pazienti che hanno iniziato un
trattamento con farmaci ipolipemizzanti, circa il 42% ha
proseguito la terapia per almeno 3 anni, e soltanto il 9% circa
di questi ultimi hanno ricevuto una quantità di farmaco
compatibile con il trattamento quotidiano (almeno 300 dosi
minime raccomandate nella terapia di mantenimento, considerando
una tolleranza del 20% sui 365 giorni).
Un’ulteriore
indagine epidemiologica [3] condotta su un campione di
popolazione italiana, costituito da 4.900 uomini e da 4.800
donne di età fra i 35 ed i 74 anni, esaminati tra il 1998 ed il
2002, evidenzia che solo il 18% dei soggetti maschi con rischio
cardiovascolare ≥ 20% è in terapia ipocolesterolemizzante.
Conseguenze
negative in termini clinici e di sopravvivenza di una ridotta
aderenza al trattamento sono state riscontrate in vari studi [4,
5, 6, 7]. Le motivazioni di una ridotta compliance sono
molteplici ed alcuni ricercatori hanno indagato i fattori che
sembrano influenzarla (predittori) [8,9] fra i quali sesso, età,
terapie concomitanti.
Le
istituzioni sanitarie sono sempre più impegnate ad individuare
metodi per il monitoraggio delle principali terapie croniche sul
territorio allo scopo di governare la spesa ed ottenere i
migliori risultati a partire dalle limitate risorse economiche.
L’informatizzazione del Servizio Sanitario Nazionale ha permesso
di disporre di archivi elettronici quali la Farmaceutica
Territoriale, la Nosologica Ospedaliera e l’Anagrafica
Assistibili, il cui utilizzo è
prevalentemente di tipo amministrativo. Tuttavia, i dati
raccolti con sistematicità in tali archivi risultano utili anche
per l'attivazione di analisi farmaco-epidemiologiche in grado di
valutare l’utilizzo dei farmaci, l’aderenza e la
persistenza alle terapie e l'impatto di queste sugli esiti
clinici. Per la natura stessa dei dati di origine, le analisi
che possono esserne ricavate sono rappresentative di realtà
territoriali circoscritte e non automaticamente generalizzabili
al territorio nazionale. Ciò
nonostante, la rigorosa applicazione di uno stesso
modello di analisi in più realtà locali può rendere i risultati
rappresentativi della realtà nazionale.
Il presente
studio si focalizza sulle terapie ipolipemizzanti, che
rappresentano una delle principali voci della spesa farmaceutica
nella ASL SA/3, oltre che nel resto d’Italia. L’obiettivo dello
studio è quello di descrivere i pattern prescrittivi delle
statine nei soggetti in prevenzione primaria o secondaria,
nell’ottica di quantificare l’aderenza e la persistenza al
trattamento e produrre dati utili agli amministratori sanitari
per effettuare una più consapevole programmazione sanitaria.
Materiali & Metodi
1.
Fonti dei dati.
Per
effettuare le analisi sono state utilizzate le informazioni
estratte dai seguenti archivi amministrativi:
·
Anagrafica
Assistibili:
identifica i soggetti che sono a carico della ASL, alcune
informazioni demografiche ed i relativi periodi di
assistibilità;
·
Farmaceutica
Territoriale:
registra le prescrizioni dei farmaci dispensate sul territorio
in regime di Servizio Sanitario Nazionale attraverso le Farmacie
aperte al pubblico;
·
Nosologica
Ospedaliera:
è l’archivio delle schede di dimissione ospedaliera (SDO)
contenenti le informazioni relative ai ricoveri, codificate
secondo il sistema ICD-9 CM.
2)
Criteri di definizione delle popolazioni in studio.
·
Criteri di
inclusione:
ü
soggetti
residenti nei comuni della ASL;
ü
soggetti con
età superiore o uguale a 18 anni;
ü
soggetti che
nel periodo in studio abbiano ricevuto almeno una prescrizione
di statina.
·
Criteri di
esclusione:
ü
soggetti
assistiti dalla ASL per un periodo inferiore a 6 mesi
(informazione deducibile dall’Anagrafica Assistibili);
ü
soggetti non
individuabili attraverso l’Anagrafica Assistibili, o per i quali
non sia stato possibile valutare le caratteristiche demografiche
(età, sesso);
ü
soggetti che
abbiano avuto la prima prescrizione di statina nel primo anno o
negli ultimi tre mesi del periodo di studio.
3)
Periodo di studio e periodo di osservazione.
I soggetti
arruolati sono stati seguiti dalla data della prima prescrizione
di statina (Index Date) fino alla data prevista
per la conclusione dello studio. Il periodo scelto per lo studio
è quello dal 1° gennaio 2004 al 31 dicembre 2007.
I soggetti
deceduti prima della fine dello studio sono stati seguiti dalla
data della prima prescrizione di statina fino alla data del
decesso.
Nell’ambito
del periodo di studio, è stato definito un “periodo di
osservazione”, escludendo il primo anno e gli ultimi 3 mesi del
periodo stesso. La finestra di wash-out del primo anno permette
una caratterizzazione dei soggetti arruolati sulla base del tipo
di prevenzione, ovvero almeno un anno di osservazione degli
eventuali ricoveri cerebro-vascolari e/o delle prescrizioni di
anti-diabetici prima dell’Index Date. La finestra dei 3 mesi
finali è necessaria perché gli indicatori di aderenza non
possono essere calcolati su periodi di tempo estremamente brevi.
4)
Criteri di stratificazione.
La coorte in
studio, durante i periodi di osservazione, è stata classificata
in:
·
in
Prevenzione secondaria,
con almeno una delle seguenti condizioni:
ü
nell’anno
precedente all’Index Date, un’ospedalizzazione per i seguenti
eventi cerebro-cardiovascolari maggiori: stroke o TIA (codici
DRG: 14-17); infarto del miocardio (codici DRG: 121-123); angina
(codice DRG: 140); procedure di rivascolarizzazione (codici DRG:
106,107,112); malattie vascolari periferiche (codici DRG:
130,131)
ü
nell’anno
precedente all’Index Date, un ricovero caratterizzato da una
delle seguenti diagnosi cardiovascolari (codici ICD-9: 410.xx -
414.xx) o cerebrovascolari (codici ICD-9: 342.xx, 430.xx -
434.xx, 436.xx - 438.xx)
ü
nell’anno
precedente all’Index Date, due o più prescrizioni di farmaco
antidiabetico (classe ATC A10) come proxy di presenza di diabete
·
in
Prevenzione primaria,
con nessuna delle condizioni precedenti.
Per l’analisi
di farmacoutilizzazione è stata impostata una metodologia di
coorte statica, quindi il tipo di prevenzione è stato stabilito
osservando le condizioni all’Index Date e non è cambiato durante
il periodo di osservazione.
Un’ulteriore
classificazione delle coorti in studio è stata effettuata sulla
base del tempo di trattamento:
·
utilizzatori
occasionali,
se tra la prima e l’ultima prescrizione di statina intercorreva
un periodo di tempo minore od uguale a 28 giorni;
·
utilizzatori
non occasionali
o cronici, se tra la prima e l’ultima prescrizione di
statina intercorreva un periodo di tempo maggiore di 28 giorni;
·
utilizzatori
in trattamento sporadico (spot):
un soggetto è stato definito in trattamento sporadico se ha
ricevuto soltanto 1 o 2 confezioni di statine durante l’intero
periodo di osservazione.
5)
Record Linkage.
Le
informazioni relative a ciascun paziente, contenute nei tre
archivi amministrativi elettronici, sono identificate tramite un
identificativo univoco rappresentato dal codice fiscale. Questo
ha permesso l’associazione (record linkage)
di tutti i dati relativi a ciascun paziente in un unico dataset
contenente le informazioni anagrafiche, prescrittive e di
ricovero ospedaliero.
La figura 1
visualizza la struttura dei dati e la modalità di associazione.
Figura 1:
record linkage
6)
Problemi di record linkage fra i dati estratti dai database
amministrativi.
Dal “linkage”
dei dati estratti dai database amministrativi con il database
dell’Anagrafica Assistibili risulta che, nell’anno 2004, il 29%
delle prescrizioni non è identificabile, così come il 52% dei
soggetti utilizzatori.
Dei soggetti non identificabili, il 73% è in trattamento spot.
Dati sovrapponibili si ritrovano relativamente agli anni 2005 e
2006, mentre nell’anno 2007 le percentuali sono,
rispettivamente: il 15, il 29 e il 55 % . per i ricoveri,
risulta non identificabile il 29 %.
7)
Metodologia di creazione del dataset.
Allo scopo di
costruire i dataset da sottoporre all’analisi statistica, sono
state effettuate le seguenti attività:
1)
selezione dei
soggetti in base alla prescrizione di statina;
2)
identificazione delle prescrizioni concomitanti;
3)
unione
dataset dei 2 punti precedenti;
4)
identificazione dei ricoveri;
5)
identificazione del periodo di assistibilità;
6)
criptazione
dei codici fiscali.
Tutte le
attività sopra descritte sono state effettuate da personale
delle ASL normalmente addetto ed autorizzato all’utilizzo di
tali fonti informative. Nei dataset finali sottoposti
all’analisi statistica non erano presenti informazioni tali da
consentire di risalire, in modo diretto od indiretto, al
soggetto stesso (in accordo all’art. 13 del D.lgs. 196/2003).
7)
Modalità di calcolo degli indicatori.
Unità di
trattamento
E’ stata
assunta come unità di trattamento la singola compressa perché,
generalmente, la dose giornaliera è, per tutte le statine, una
compressa al giorno. Quindi, ad una confezione di “Statina 10
compresse da 10 mg” o di “Statina 10 compresse da 20 mg”
corrispondono 10 giorni di trattamento.
La durata
teorica di una prescrizione con un numero “c” di compresse è
stata definita come l’intervallo di tempo tra la data di
prescrizione t e la data (t+c).
Aderenza
al trattamento
L’aderenza
è una misura dell’intensità del trattamento farmacologico
durante il periodo di osservazione. Essa è stata quantificata
utilizzando l’indicatore Medication Possession
Ratio (MPR), definito come il rapporto tra le
unità di trattamento dispensate durante il periodo di
osservazione e la durata del periodo stesso. L’MPR è stato
calcolato solo su i soggetti con almeno 28 giorni di
osservazione tra la prima e l'ultima prescrizione di statine
(cioè durata del trattamento di almeno 28 giorni), per stimare
questo indicatore in una coorte di soggetti in trattamento “non
occasionale”.
Sono stati
quantificati MPR medio e mediano, MPR per tipo di prevenzione,
per sesso, per classi d’età e per classi di MPR (<25%;
≥ 25%; < 50%; ≥ 50%; < 80%; ≥ 80%).
Persistenza al trattamento
La
persistenza è una misura dinamica che descrive il
mantenimento del regime terapeutico nel tempo ed è stata stimata
applicando il metodo delle “Life Table”. Le curve di persistenza
sono state stimate utilizzando il metodo di “Kaplan-Meier”.
Un soggetto
che abbia iniziato il trattamento con statina in data t0
è stato definito “persistente” al trattamento dopo x
giorni dall’inizio dello stesso se ha assunto statine senza
interruzioni fino al giorno (t0+x). Una
“interruzione” si verifica se il soggetto non riceve una
prescrizione entro 60 giorni dalla fine teorica della
prescrizione precedente.
Nel caso in
cui un soggetto sia stato ricoverato per qualunque motivo
durante il periodo di osservazione, si è assunto che la terapia
con statina non abbia subito interruzioni durante la degenza;
pertanto, la durata teorica della prescrizione è stata
prolungata di un numero di giorni pari alla durata del ricovero.
Se un
soggetto ha ricevuto una prescrizione di statina prima della
fine teorica della prescrizione precedente, la prescrizione in
oggetto è stata considerata “sequenziale” (e non sostitutiva) e
pertanto la sua data di inizio è stata posticipata dopo la fine
della prescrizione precedente.
Analisi
dei predittori di aderenza
Allo scopo di
condurre un’analisi dei predittori di aderenza, sono stati
costruiti dei modelli di regressione lineare multipla, allo
scopo di studiare la dipendenza di MPR in funzione di: età,
sesso, comorbidità (esprimibile attraverso l’utilizzo di farmaci
concomitanti), tempo d’osservazione, tipo di prevenzione e
monoterapia (sempre la stessa statina durante il periodo di
osservazione) su tutta la coorte di soggetti utilizzatori non
occasionali, ovvero statina utilizzata sulla coorte di soggetti
in monoterapia.
Risultati
-
Caratteristiche della coorte in studio.
La tabella 1 presenta nel dettaglio le caratteristiche generali
della coorte presa in esame. La
popolazione assistibili
rappresenta il numero dei soggetti afferenti alla ASL. La
coorte esaminata
mostra il campione valido per l’analisi di farmacoutilizzazione,
quantificato seguendo i criteri descritti nel paragrafo 3 di
materiali e metodi.
Tabella 1.
Caratteristiche demografiche ed epidemiologiche della
popolazione.
Popolazione assistibili** |
246.146 |
Dataset complessivo |
19.438 |
Coorte esaminata |
7.081 |
Età media*
± DS |
65,7±12,8 |
Sesso F (%) |
46,9 |
Prevenzione primaria (%) |
57 |
Prevenzione secondaria (%) |
43 |
Periodo osservazione* |
2005-2007 |
* calcolata all’index date
** dato anno 2008 estratto dal sito della ASL SA/3
Il dataset
complessivo delle prescrizioni è stato generato da 19.438
soggetti per i quali è stato possibile condurre il record
linkage fra i dati della Anagrafica Assistibili e della
Farmaceutica Territoriale. Dalla coorte, tenendo presente gli
assunti del piano d’analisi, vengono esclusi nell’ordine:
•
12.329 soggetti con prima prescrizione nel 2004 o con
prima prescrizione successiva al 30 settembre 2007;
•
28 soggetti perché presenti in anagrafe per un periodo
inferiore a 6 mesi.
In totale, il
campione in studio è costituito da 7.081 soggetti (di cui 4.493
hanno almeno 28 giorni fra la prima e l’ultima prescrizione di
statine), e precisamente 3.324 femmine e 3.757 maschi.
L’età media e
la percentuale di maschi sono maggiori in prevenzione secondaria
rispetto alla prevenzione primaria. Fra le cause di prevenzione
secondaria prevale nettamente il diabete.La numerosità degli
utilizzatori di statine aumenta con l’aumentare dell’età e
decresce dopo i 79 anni. Nelle fasce d’età più giovani prevale
il sesso maschile, mentre in quelle più anziane prevale il sesso
femminile; ciò suggerisce un inizio più tardivo del trattamento
ipolipemizzante nelle donne. Fra i trattati prevalgono i
soggetti dai 50 ai 79 anni; circa il 50% delle femmine trattate
ha un’età superiore o uguale a 70 anni.
Figura 2:
numerosità.
-
Farmacoutlizzazione.
Terapie
concomitanti
La tabella 2
mostra la distribuzione delle principali terapie concomitanti;
utilizzando questi dati come proxy di comorbidità, si nota che:
·
circa il 30%
dei soggetti in trattamento con farmaci ipolipemizzanti è in
trattamento concomitante con farmaci antiaggreganti; in
prevenzione primaria l’utilizzo è pari a circa il 23% e
raggiunge circa il 39% in prevenzione secondaria;
·
circa il 36%
dei soggetti in trattamento con farmaci ipolipemizzanti è in
trattamento concomitante con farmaci antidiabetici; in
prevenzione primaria l’utilizzo è pari a circa il 11% e
raggiunge circa il 70% in prevenzione secondaria;
·
circa l’80%
dei soggetti in trattamento con farmaci ipolipemizzanti è in
trattamento concomitante con farmaci antipertensivi; in
prevenzione secondaria l’utilizzo raggiunge circa il 90%
Tabella 2.
Terapie concomitanti nella popolazione di utilizzatori di
statine.
|
Prev. I |
Prev. II |
Totale |
Antiaggreganti |
23% |
39% |
30% |
Antidiabetici |
11% |
70% |
36% |
Antipertensivi |
78% |
90% |
83% |
Tipologia
di soggetti utilizzatori
Circa il 30%
dei soggetti in terapia con statine (2.088 soggetti su 7.081) è
in trattamento occasionale: ovvero, quasi 1 soggetto su 3 ha
assunto il farmaco occasionalmente.
Il peso
percentuale degli utilizzatori occasionali è maggiore nelle
classi più giovani e nelle femmine, così come nella prevenzione
primaria rispetto alla secondaria.
Tabella 3.
Utilizzatori occasionali.
Totale |
30% |
In prevenzione primaria |
36% |
In prevenzione secondaria |
20% |
N° femmine |
1.041 |
N° maschi |
1.047 |
% F. tra 0-49 anni |
56,5% |
% M. tra 0-49 anni |
40% |
Circa il 70%
dei soggetti in terapia ipolipemizzante (4.993 soggetti su
7.081) è in trattamento non occasionale:
Tabella 4.
Utilizzatori non occasionali.
|
F |
M |
F+M |
0-39 anni |
22 |
72 |
94 |
40-49 anni |
109 |
240 |
349 |
50-59 anni |
397 |
595 |
992 |
60-69 anni |
607 |
791 |
1.398 |
70-79 anni |
850 |
776 |
1.626 |
80+ anni |
298 |
236 |
534 |
Totale |
2.283 |
2.710 |
4.993 |
Tipo di
prevenzione CV
I soggetti in
prevenzione secondaria rappresentano circa il 42% dei soggetti
in trattamento con statine (3.062 sui 7.081 trattati) e più
della metà dei soggetti in trattamento con statine è in
prevenzione primaria.
Tabella 5.
Tipo di prevenzione.
Primaria |
4.019 |
57% |
Secondaria |
3.062 |
43% |
Totale |
7.081 |
100% |
I maschi
rappresentano circa il 51% dei trattati in prevenzione primaria
e circa il 56% dei trattati in prevenzione secondaria.
In
prevenzione secondaria, inoltre, aumenta la percentuale di
maschi trattati rispetto alle femmine e circa il 57% delle
femmine trattate (vs il 41,5% dei maschi) ha un’età ≥ 70 anni.
In prevenzione primaria, invece, circa il 46% delle femmine
trattate (vs il 35% dei maschi) ha un’età ≥ 70 anni.
Stratificando
per tipo di prevenzione CV, il diabete sembra essere una
condizione prevalente nei soggetti in prevenzione secondaria.
Figura 3:
tipo di prevenzione CV.
Numero di
confezioni
Un numero
basso di confezioni all’anno è, indipendentemente dalla
tipologia della confezione, un indicatore di scarsa aderenza al
trattamento.
E’ considerevole il numero di soggetti in trattamento spot (1-2
confezioni all’anno), o con un numero di confezioni/anno
insufficiente ad una adeguata terapia.
Tabella 6.
Numero di confezioni.
|
1-2 conf |
3-4 conf |
5-6 conf |
7+ conf |
Totale |
2005 |
1.541 |
567 |
357 |
486 |
2.951 |
2006 |
1.618 |
682 |
494 |
1.374 |
4.168 |
2007 |
1.269 |
771 |
660 |
1.945 |
4.645 |
Tutto il periodo |
2.433 |
912 |
630 |
3.106 |
7.081 |
2005 |
52% |
19% |
12% |
16% |
100% |
2006 |
39% |
16% |
12% |
33% |
100% |
2007 |
27% |
17% |
14% |
42% |
100% |
Tutto il periodo |
34% |
13% |
9% |
44% |
100% |
I soggetti in
trattamento spot si riducono progressivamente dal 2005 (52%) al
2007 (27%), mentre aumentano dal 2005 (16%) al 2007 (42%) i
soggetti in trattamento con un numero di confezioni ≥ 7
nell’arco di un anno, indicando una crescente attenzione
all’aderenza terapeutica.
In
prevenzione secondaria si osserva una netta prevalenza dei
soggetti con 6-12 confezioni per anno ed una minore, anche se
pur sempre eccessiva, quota di utilizzatori occasionali. La
percentuale dei soggetti in trattamento spot in prevenzione
primaria è maggiore che in prevenzione secondaria.
Aderenza
Per
quantificare l’aderenza al trattamento è stato utilizzato
l’indicatore Medication Possession Ratio (MPR): i valori
di MPR sembrano essere più elevati nei maschi e nei soggetti in
prevenzione secondaria e nelle classi di età intermedie.
L’MPR medio e
mediano stimati sui 4.993 soggetti utilizzatori non occasionali
è pari, rispettivamente, al 51% ed al 48%.
Mediamente
ogni soggetto dispone della terapia per circa 6 mesi l’anno.
Prendendo
come riferimento la classe di MPR ≥ 80%, che rappresenta la
classica aderenza di uno studio clinico randomizzato, si
evidenzia che circa il 50% dei soggetti in trattamento non
occasionale con statine presenta un valore di MPR inferiore al
50%: 1 paziente su 5 ha un valore di MPR
³
all’80%.
Figura 4:
classi MPR
Persistenza
Per valutare
la probabilità di persistenza al trattamento sono state
utilizzate due diverse metodologie: Life Table e Kaplan Meier a
diversi periodi di osservazione. Le varie analisi evidenziano
una scarsa continuità al trattamento ed una elevata e precoce
probabilità di interruzione alla terapia.
La
persistenza è stata stimata su tutti i soggetti della
popolazione in studio incidenti al trattamento. Già a tre mesi
la probabilità di abbandonare la terapia è di circa il 50% e
dopo 1 anno raggiunge circa il 78%.
Figura 5:
persistenza.
Questi
risultati piuttosto deludenti sono comunque in linea con quanto
emerge da altri studi sulla pratica clinica reale nelle terapie
croniche
Dopo un anno
la probabilità di abbandonare la terapia è di circa l’85% nei
soggetti in prevenzione primaria e di circa il 70% nei soggetti
in prevenzione secondaria.
Figura 6.
Persistenza (Life Table)
I soggetti in
prevenzione secondaria presentano valori di probabilità di
persistenza maggiori rispetto ai soggetti in prevenzione
primaria, a parità di intervallo d’osservazione.
Predittori
di aderenza al trattamento
E’ stato
costruito un modello di regressione lineare multipla di MPR in
funzione di età, sesso, comorbidità (espresse attraverso
l’utilizzo di farmaci concomitanti), tempo d’osservazione, tipo
di prevenzione e monoterapia in tutte le coorti di soggetti
utilizzatori non occasionali. Nel modello sono state introdotte
quattro variabili di comorbidità: utilizzo di farmaci per il
diabete (classe ATC A10), per l’ipertensione (classi ATC
C02-C09), per la terapia cardiologica (classe ATC C01) ed i
farmaci antiaggreganti (classe ATC B01). L’uso continuativo è
stato adottato come proxy di comorbidità, quindi un soggetto è
stato definito utilizzatore di una classe di questi farmaci se
nel periodo di osservazione ha mostrato un MPR superiore o
uguale a 0,5 relativamente alla classe di farmaco in uso.
E’ risultato
che l’età, il sesso, il periodo di osservazione, il tipo di
prevenzione cardiovascolare e la monoterapia (utilizzo sempre
della stessa statina durante l’intero periodo di osservazione)
sono predittori di aderenza al trattamento.
A parità
delle altre condizioni:
·
le femmine
sembrano presentare un’aderenza inferiore rispetto ai maschi;
·
le classi
d’età comprese fra 40 e 69 anni sono le più aderenti al
trattamento;
·
l’uso degli antiaggreganti, come quello degli antipertensivi,
“favorisce” l’aderenza al
trattamento;
·
essere in prevenzione secondaria è uno dei maggiori predittori
di aderenza al trattamento:
i soggetti in prevenzione secondaria
hanno un MPR maggiore rispetto ai soggetti
in prevenzione primaria;
·
la monoterapia “favorisce” l’aderenza al trattamento;
·
la durata del follow-up è un fondamentale predittore di MPR:
ogni giorno in più di follow-up contribuisce a una diminuzione
del MPR.
Discussione
Il fine di
questo articolo è stato quello di descrivere l’aderenza e la
persistenza al trattamento con statine nella reale pratica
clinica e verificare se esiste omogeneità nella modalità di
prescrizione ed utilizzo delle statine. E’stata applicata una
metodologia di analisi che, utilizzando il potenziale
conoscitivo dei database amministrativi, ha permesso, attraverso
la tecnica del record linkage, di ricostruire il profilo
prescrittivo della popolazione in studio in relazione ad alcune
caratteristiche cliniche e demografiche.
Questa metodologia di tipo osservazionale e retrospettivo
presenta alcuni evidenti vantaggi rispetto ai tradizionali trial
clinici:
1.
disponibilità di campioni di grande numerosità;
2.
rapidità di esecuzione e di ottenimento dei risultati;
3.
necessità di
modesti investimenti in termini di risorse.
D’altra parte
si evidenziano alcuni limiti fra i quali:
a.
qualità non sempre ottimale dei dati, principalmente
dovuta a missing, dati inesatti, record non linkabili ed
impossibilità di effettuare verifiche;
b.
possibilità di sottostimare i soggetti in prevenzione
secondaria rispetto a quelli in prevenzione primaria, poiché la
caratterizzazione è effettuata soltanto su alcuni anni
precedenti all’Index Date (in questo caso un solo anno);
c.
impossibilità di valutare tutte le eventuali cause di una
ridotta aderenza al trattamento;
d.
utilizzo delle prescrizioni dispensate come stima del
farmaco effettivamente assunto in termini di frequenza e
dosaggio di assunzione;
e.
mancanza di dati clinici e di informazioni relative agli
stili di vita;
f.
difficoltà nell’individuare tutti i possibili bias e
fattori di confondimento.
L’analisi
delle terapie concomitanti suggerisce che un’elevata percentuale
di soggetti presenta un profilo clinico complicato da patologie
quali l’ipertensione, il diabete e le malattie, prevalentemente
di natura ischemica, del sistema circolatorio.
Il fenomeno
delle prescrizioni occasionali in questa classe di farmaci
risulta particolarmente rilevante e l’occasionalità del
trattamento è particolarmente evidente in prevenzione primaria.
Questo determina in questi soggetti il mancato raggiungimento
degli obiettivi sia di efficacia clinica che di efficienza
economica.
Una revisione
di studi osservazionali [10] ha evidenziato come l’aderenza e
la persistenza al trattamento siano quantificate con molteplici
metodologie, il che rende piuttosto difficoltoso il confronto
fra i risultati ottenuti nei diversi studi. Per misurare
l’aderenza al trattamento nella ASL abbiamo adottato la
Medication Possession Ratio (MPR) che risulta essere
l’indicatore più frequentemente utilizzato, pur se con alcune
varianti.
Come unità di
trattamento abbiamo usato la singola compressa preferendola alla
Defined Daily Dose (DDD) che è un indicatore di consumo e,
quindi, poco adatta a studi di appropriatezza.
I risultati
ottenuti, che confermano i dati già evidenziati da altri studi
italiani ed internazionali [8, 9, 10, 11, 12], dimostrano che
una notevole percentuale di soggetti ha un’aderenza ben lontana
dall’ottimale, in particolar modo in prevenzione primaria. Ciò
può suggerire una scarsa attenzione dei pazienti e/o dei medici
verso la necessità di mantenere un dosaggio adeguato per poter
raggiungere i benefici clinici prospettati dai trial.
A partire dai
primi studi italiani sui database amministrativi [2, 13], si è
evidenziato un fenomeno particolarmente preoccupante: oltre la
metà dei soggetti sembra interrompere il trattamento entro un
anno dall’inizio della terapia. In questo studio è stata
confermata la precocità di interruzione del trattamento con
statine, consolidando l’idea di un diffuso livello di
disattenzione alla continuità al trattamento.
D’altra parte
i soggetti in prevenzione secondaria presentano migliori livelli
sia di aderenza che di persistenza al trattamento. Questo
potrebbe denotare una maggiore consapevolezza del proprio stato
di salute rispetto ai soggetti in prevenzione primaria.
Probabilmente, infatti, un soggetto che non abbia avuto un
evento cardio-cerebrovascolare è meno consapevole dei rischi
associati ad una patologia asintomatica, e con maggiore
difficoltà riesce a percepire il beneficio di mantenere la
terapia nel tempo seguendo le indicazioni terapeutiche anche
quando i livelli di colesterolo sono rientrati nella soglia di
accettabilità.
Il modello di
regressione lineare multipla ha stimato fra i maggiori
predittori di aderenza al trattamento l’età, il sesso, il
periodo di follow-up, il tipo di prevenzione cardiovascolare e
la monoterapia (sempre la stessa statina durante il periodo di
osservazione). L’analisi è in grado di spiegare soltanto poco
più del 20% della variabilità dell’MPR, ma la tipologia dei dati
non ha permesso di inserire ulteriori variabili nel modello
stesso.
Conclusioni
Dall’analisi
effettuata, si è evidenziato come l’utilizzo delle statine
presenti delle caratteristiche di inappropriatezza.
Ad una
elevata seppur variabile percentuale di soggetti che ha
utilizzato occasionalmente le statine, si aggiunge un notevole
numero di pazienti che, pur essendo in trattamento non
occasionale, presenta valori di aderenza alla terapia ben
lontani dall’ottimale. Inoltre, i soggetti in trattamento con
statine mostrano una bassa propensione al mantenimento del
regime terapeutico nel tempo. Tutti questi fattori determinano
una mancata massimizzazione dell’efficacia con la conseguente
impossibilità di raggiungere nella reale pratica clinica i
risultati ottenuti nei grandi trial.
Alla mancanza
di raggiungimento di un obiettivo di efficacia clinica si
accompagna il mancato conseguimento di un obiettivo di
efficienza economica e, quindi, di ottimizzazione delle risorse,
con un conseguente basso ritorno dell’investimento farmaceutico.
Pur essendo
soggette ad alcuni errori, le analisi da database amministrativi
permettono di valutare, attraverso un approccio “quality-based”
piuttosto che “cost-based”, la qualità dell’assistenza e degli
investimenti farmaceutici nel trattamento di malattie
cronico-degenerative. Le informazioni che derivano da questa
tipologia di studi possono essere utilizzate dalla classe medica
per attivare un processo di monitoraggio della propria attività,
fondamentale per definire percorsi diagnostici terapeutici
fondati sulle esigenze dei pazienti.
I
responsabili del governo clinico possono utilizzare i risultati
di questi studi per valutare gli scostamenti dalle linee guida,
adattare le linee guida stesse alle situazioni ed alle risorse
locali, intraprendere azioni correttive e monitorarne nel tempo
l’efficacia. Inoltre, ripetendo questi studi nel tempo,
potrebbero realizzare un “benchmarking” interno, ossia seguire
l’evoluzione del processo assistenziale, cercando di mettere in
atto delle strategie per garantire, compatibilmente ai vincoli
di bilancio, una migliore qualità delle cure.
Un
“benchmarking” esterno, ossia un confronto tra diverse realtà
locali, potrebbe stimolare forme di collaborazione anche
interregionali, con il fine di applicare od estendere eventuali
percorsi terapeutici per migliorare gli indicatori di
appropriatezza. Vi è, inoltre, l’opportunità di promuovere una
maggior consapevolezza dei cittadini nei confronti della
prevenzione cardiovascolare e dell’aderenza e persistenza al
trattamento con statine.
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