FARMACOUTILIZZAZIONE

 E CONTINUITA’ PRESCRITTIVA DELLE STATINE

Mariarosaria Cillo1, Laura Santoni2, Mirta Barra3, Pantaleo Sansone3

1Servizio Farmaceutico ASL SA/3, 2Pfizer Italia, 3SIS ASL SA/3

 

Premessa

 

Nel 1° semestre 2009 la spesa farmaceutica convenzionata netta sostenuta dalla ex ASL Salerno 3 (ora confluita nella Azienda Sanitaria Locale di Salerno) è stata di 24.980.401,70 euro (+ 0,90 % vs 1° semestre 2008).

Come già verificatosi negli anni precedenti, il gruppo ATC  C (farmaci cardiovascolari) ha assorbito oltre il 35 % della spesa complessiva: questo andamento è sovrapponibile a quello fatto registrare a livello nazionale e regionale, ma con una variazione di circa 3 punti percentuali nella ASL SA/3 vs Italia, e circa 4 punti vs Campania.

 

Tabella n° I: spesa farmaceutica lorda per ATC al 1° livello – confronto Italia, Campania, ASL SA/3 in ordine  di valore.

 

 

Italia*

Campania*

ASL SA/3*

sistema cardiovascolare

36,34

36,83

39,94

app. gastrointestinale

14,50

13,33

13,60

antimicrobici generali

9,90

13,34

10,76

* fonte IMS

 

Anche in termini di quantità, i farmaci del gruppo C risultano essere i più prescritti, anche se la variazione percentuale rispetto al 1° semestre 2008 è solo del + 2 % (+ 2,3 % a livello ASL).

 

Tabella n° II: spesa farmaceutica lorda per ATC al 1° livello – confronto Italia, Campania, ASL SA/3 in   ordine di quantità.

 

 

Italia*

Campania*

ASL SA/3*

sistema cardiovascolare

36,18

32,42

36,68

app. gastrointestinale

18,36

16,47

17,66

antimicrobici generali

10,95

16,77

12,87

* fonte IMS

 

Esaminando, infatti, la spesa dal punto di vista qualitativo, ovvero suddividendo i farmaci in categorie secondo la classificazione ATC, si evidenzia che la tipologia prescrittiva non è cambiata rispetto all’analogo periodo dell’anno 2008: il gruppo anatomico principale (GAP) per il quale si è registrata la spesa maggiore è ancora quello dei farmaci cardiovascolari (C), seguito dai farmaci per l’apparato gastrointestinale e metabolismo (A), dai farmaci antimicrobici generali per uso sistemico (J) e dai farmaci del sistema nervoso centrale (N).

La spesa per la prescrizione dei farmaci del GAP C è stata di 10.594.704,58 euro, per un totale di 883.228 confezioni di farmaci prescritte. Il 18,80 % di questa spesa e il 10,40 % di tutte le confezioni di farmaci cardiovascolari hanno riguardato il gruppo ATC C10 (sostanze modificatrici dei lipidi).

Disaggregando la spesa al 2° livello di ATC, risulta che, in termini di prescrizione,  il gruppo delle sostanze modificatrici dei lipidi (C10) è quello con la variazione maggiore rispetto al corrispondente periodo dell’anno 2008, seguito dai betabloccanti (C07):

 

Tabella n° IV: Variazione consumi farmaci GAP C 1° sem. 2009 vs 2008.

 

 

 

 

1° sem. 2009

variazione % vs 2008

ATC 1

ATC2

descrizione

quantità

spesa lorda

quantità

spesa lorda

C

01

terapia cardiaca

74.214

505.517,52

-6,61

-5,63

C

02

antiipertensivi

28.184

309.386,62

0,24

-4,22

C

03

diuretici

80.796

229.630,44

1,43

0,52

C

04

vasodilatatori periferici

4

53,90

-84,62

-83,38

C

05

vasoprotettori

30

456,76

-31,82

26,24

C

07

betabloccanti

107.535

941.695,06

9,05

9,59

C

08

calcio-antagonisti

126.043

1.238.564,13

0,05

-3,12

C

09

sost. ad azione sul sistema re.

374.543

5.377.923,31

1,99

4,70

C

10

sost. modificatrici dei lipidi

91.879

1.991.476,84

13,75

6,60

totale

883.228

10.594.704,58

2,71

3,56

 

 

Le molecole del gruppo ATC C10, però, non compaiono più nell’elenco dei primi 20 principi attivi più prescritti: se consideriamo il rank di prescrizione, infatti, si evidenzia che, mentre per quanto riguarda la spesa l’atorvastatina continua ad essere la molecola che ha assorbito la maggiore spesa, in termini di quantità essa ha fatto registrare una diminuzione.

Questo è molto probabilmente dovuto all’entrata in vigore della DGRC n° 1883/08 (“Piano di contenimento della spesa farmaceutica - Promozione dell'appropriatezza diagnostica e terapeutica nelle dislipidemie e dei farmaci equivalenti nella classe C10AA degli inibitori dell' HGM-CoA Reduttasi”).

 

Tabella n° V: rank di prescrizione statine e analoghi in ordine di spesa 1° sem. 2009 vs 2008  – confronto Italia/Campania/ASL SA/3 (fonte dei dati: IMS).

 

Italia

Campania

ASL SA/3

Principio attivo

2008

2009

2008

2009

2008

2009

atorvastatina

simvastatina

13°

15°

23°

18°

26°

18°

rosuvastatina

pravastatina

65°

86°

64°

80°

81°

90°

fluvastatina

88°

95°

104°

114°

113°

125°

lovastatina

160°

177°

116°

134°

109°

117°

simva+ezetimibe

39°

26°

44°

31°

58°

41°

omega-3-triglice

10°

16°

13°

47°

38°

 

  

 

 

Tabella n° VI : rank di prescrizione statine e analoghi in ordine di unità 1° sem. 2009 vs 2008 – confronto Italia/Campania/ASL SA/3 (fonte dei dati: IMS).

 

Italia

Campania

ASL SA/3

Principio attivo

2008

    2009

2008

    2009

2008

    2009

atorvastatina

16°

15°

24°

20°

34°

36°

simvastatina

17°

14°

30°

18°

31°

17°

rosuvastatina

34°

27°

46°

41°

48°

48°

pravastatina

49°

47°

49°

42°

64°

51°

fluvastatina

153°

160°

179°

185°

189°

180°

lovastatina

172°

191°

149°

164°

145°

163°

simva+ezetimibe

177°

159°

194°

178°

194°

179°

omega-3-triglice

30°

22°

41°

36°

72°

62°

 

Disaggregando la spesa relativa al gruppo C10, si rileva che la simvastatina è stata la molecola più prescritta sul totale del gruppo e ha fatto registrare la maggiore variazione anche in termini di spesa. La lovastatina ha avuto, invece, la maggiore riduzione di prescrizione, mentre la maggiore riduzione della spesa ha interessato la fluvastatina.

 

Tabella n° VII: variazione dei consumi dei farmaci ATC C10 (fonte: SF ASL SA/3).

 

 

 

1° sem. 2009

variazione % vs 2008

% sul totale

Codice ATC

descrizione

quantità

spesa lorda

quantità

spesa

quantità

spesa

C10AA01

simvastatina

27.959

314.298,64

38,37

31,71

30,43

15,78

C10AA02

lovastatina

3.384

57.551,08

-17,52

-15,36

3,68

2,89

C10AA03

pravastatina

12.091

93.202,39

24,46

-11,72

13,16

4,68

C10AA04

fluvastatina

2.197

53.602,04

-12,75

-17,45

2,39

2,69

C10AA05

atorvastatina

17.045

678.617,58

0,58

3,37

18,55

34,08

C10AA07

rosuvastatina

13.212

390.682,88

-2,16

-1,77

14,38

19,62

C10AB02

bezafibrato

177

1.474,41

-6,84

-8,45

0,19

0,07

C10AB04

gemfibrozil

431

3.238,70

-0,92

-0,33

0,47

0,16

C10AB05

fenofibrato

2.166

19.054,09

9,23

13,99

2,36

0,96

C10AC01

colestiramina

222

1.007,88

-31,90

-31,90

0,24

0,05

C10AX06

omega-3-trigliceridi

10.506

194.461,60

19,17

19,17

11,43

9,76

C10BA02

simvastatina + eze.

2.489

184.285,56

22,49

22,44

2,71

9,25

totale

91.879

1.991.476,85

13,75

6,60

 

 

 

Introduzione

La prevalenza delle malattie croniche (quali ad esempio asma, diabete, patologie cardiovascolari e cerebrovascolari) è particolarmente elevata nel mondo occidentale, dove l’età media risulta progressivamente crescente. Ne conseguono pesanti impatti sulla spesa per l’assistenza sanitaria, nonché importanti costi indiretti per i pazienti e la società.

Nonostante siano disponibili farmaci in grado di ridurre significativamente i fattori di rischio per tali patologie e per le loro complicanze, l’insufficiente aderenza al trattamento, che un report dell’Organizzazione Mondiale della Sanità [1] stima attorno al 50%, compromette il raggiungimento degli obiettivi terapeutici, sia in termini di esiti intermedi (come glicemia, pressione arteriosa, colesterolemia), sia in termini di esiti finali, quali eventi clinici, sopravvivenza e qualità della vita.

Dati italiani [2] indicano che, su tutti i pazienti che hanno iniziato un trattamento con farmaci ipolipemizzanti, circa il 42% ha proseguito la terapia per almeno 3 anni, e soltanto il 9% circa di questi ultimi hanno ricevuto  una quantità di farmaco compatibile con il trattamento quotidiano (almeno 300 dosi minime raccomandate nella terapia di mantenimento, considerando una tolleranza del 20% sui 365 giorni).

Un’ulteriore indagine epidemiologica [3] condotta su un campione di popolazione italiana, costituito da 4.900 uomini e da 4.800 donne di età fra i 35 ed i 74 anni, esaminati tra il 1998 ed il 2002, evidenzia che solo il 18% dei soggetti maschi con rischio cardiovascolare ≥ 20% è in terapia ipocolesterolemizzante.

Conseguenze negative in termini clinici e di sopravvivenza di una ridotta aderenza al trattamento sono state riscontrate in vari studi [4, 5, 6, 7]. Le motivazioni di una ridotta compliance sono molteplici ed alcuni ricercatori hanno indagato i fattori che sembrano influenzarla (predittori) [8,9] fra i quali sesso, età, terapie concomitanti.

Le istituzioni sanitarie sono sempre più impegnate ad individuare metodi per il monitoraggio delle principali terapie croniche sul territorio allo scopo di governare la spesa ed ottenere i migliori risultati a partire dalle limitate risorse economiche.

L’informatizzazione del Servizio Sanitario Nazionale ha permesso di disporre di archivi elettronici quali la Farmaceutica Territoriale, la Nosologica Ospedaliera e l’Anagrafica Assistibili, il cui utilizzo è prevalentemente di tipo amministrativo. Tuttavia, i dati raccolti con sistematicità in tali archivi risultano utili anche per l'attivazione di analisi farmaco-epidemiologiche in grado di valutare l’utilizzo dei farmaci, l’aderenza e la persistenza alle terapie e l'impatto di queste sugli esiti clinici. Per la natura stessa dei dati di origine, le analisi che possono esserne ricavate sono rappresentative di realtà territoriali circoscritte e non automaticamente generalizzabili al territorio nazionale. Ciò nonostante, la rigorosa applicazione di uno stesso modello di analisi in più realtà locali può rendere i risultati rappresentativi della realtà nazionale.

Il presente studio si focalizza sulle terapie ipolipemizzanti, che rappresentano una delle principali voci della spesa farmaceutica nella ASL SA/3, oltre che nel resto d’Italia. L’obiettivo dello studio è quello di descrivere i pattern prescrittivi delle statine nei soggetti in prevenzione primaria o secondaria, nell’ottica di quantificare l’aderenza e la persistenza al trattamento e produrre dati utili agli amministratori sanitari per effettuare una più consapevole programmazione sanitaria.

 

Materiali & Metodi

1.    Fonti dei dati.

Per effettuare le analisi sono state utilizzate le informazioni estratte dai seguenti archivi amministrativi:

·         Anagrafica Assistibili: identifica i soggetti che sono a carico della ASL, alcune informazioni demografiche ed  i relativi periodi di assistibilità;

·         Farmaceutica Territoriale: registra le prescrizioni dei farmaci dispensate sul territorio in regime di Servizio Sanitario Nazionale attraverso le Farmacie aperte al pubblico;

·         Nosologica Ospedaliera: è l’archivio delle schede di dimissione ospedaliera (SDO) contenenti le informazioni relative ai ricoveri, codificate secondo il sistema ICD-9 CM.

 

 

2) Criteri di definizione delle popolazioni in studio.

·         Criteri di inclusione:

ü  soggetti residenti nei comuni della ASL;

ü  soggetti con età superiore o uguale a 18 anni;

ü  soggetti che nel periodo in studio abbiano ricevuto almeno una prescrizione di statina.

·         Criteri di esclusione:

ü  soggetti assistiti dalla ASL per un periodo inferiore a 6 mesi (informazione deducibile dall’Anagrafica Assistibili);

ü  soggetti non individuabili attraverso l’Anagrafica Assistibili, o per i quali non sia stato possibile valutare le caratteristiche demografiche (età, sesso);

ü  soggetti che abbiano avuto la prima prescrizione di statina nel primo anno o negli ultimi tre mesi del periodo di studio.

 

3) Periodo di studio e periodo di osservazione.

I soggetti arruolati sono stati seguiti dalla data della prima prescrizione di statina (Index Date) fino alla data prevista per la conclusione dello studio. Il periodo scelto per lo studio è quello dal 1° gennaio 2004 al 31 dicembre 2007.

I soggetti deceduti prima della fine dello studio sono stati seguiti dalla data della prima prescrizione di statina fino alla data del decesso.

Nell’ambito del periodo di studio, è stato definito un “periodo di osservazione”, escludendo il primo anno e gli ultimi 3 mesi del periodo stesso. La finestra di wash-out del primo anno permette una caratterizzazione dei soggetti arruolati sulla base del tipo di prevenzione, ovvero almeno un anno di osservazione degli eventuali ricoveri cerebro-vascolari e/o delle prescrizioni di anti-diabetici prima dell’Index Date. La finestra dei 3 mesi finali è necessaria perché gli indicatori di aderenza non possono essere calcolati su periodi di tempo estremamente brevi.

 

4) Criteri di stratificazione.

La coorte in studio, durante i periodi di osservazione, è stata classificata in:

·         in Prevenzione secondaria, con almeno una delle seguenti condizioni:

ü  nell’anno precedente all’Index Date, un’ospedalizzazione per i seguenti eventi cerebro-cardiovascolari maggiori: stroke o TIA (codici DRG: 14-17); infarto del miocardio (codici DRG: 121-123); angina (codice DRG: 140); procedure di rivascolarizzazione (codici DRG: 106,107,112); malattie vascolari periferiche (codici DRG: 130,131)

ü  nell’anno precedente all’Index Date, un ricovero caratterizzato da una delle seguenti diagnosi cardiovascolari (codici ICD-9: 410.xx - 414.xx) o cerebrovascolari (codici ICD-9: 342.xx, 430.xx - 434.xx, 436.xx - 438.xx)

ü  nell’anno precedente all’Index Date, due o più prescrizioni di farmaco antidiabetico (classe ATC A10) come proxy di presenza di diabete

·         in Prevenzione primaria, con nessuna delle condizioni precedenti.

Per l’analisi di farmacoutilizzazione è stata impostata una metodologia di coorte statica, quindi il tipo di prevenzione è stato stabilito osservando le condizioni all’Index Date e non è cambiato durante il periodo di osservazione.

Un’ulteriore classificazione delle coorti in studio è stata effettuata sulla base del tempo di trattamento:

·         utilizzatori occasionali, se tra la prima e l’ultima prescrizione di statina intercorreva un periodo di tempo minore od uguale a 28 giorni;

·         utilizzatori non occasionali o cronici, se tra la prima e l’ultima prescrizione di statina intercorreva un periodo di tempo maggiore di 28 giorni;

·         utilizzatori in trattamento sporadico (spot): un soggetto è stato definito in trattamento sporadico se ha ricevuto soltanto 1 o 2 confezioni di statine durante l’intero periodo di osservazione.

 

5) Record Linkage.

Le informazioni relative a ciascun paziente, contenute nei tre archivi amministrativi elettronici, sono identificate tramite un identificativo univoco rappresentato dal codice fiscale. Questo ha permesso l’associazione (record linkage) di tutti i dati relativi a ciascun paziente in un unico dataset contenente le informazioni anagrafiche, prescrittive e di ricovero ospedaliero.

La figura 1 visualizza la struttura dei dati e la modalità di associazione.

 

 

Figura 1: record linkage

 

  

 

 

 

 

 

 

 
 

6) Problemi di record linkage fra i dati estratti dai database amministrativi.

Dal “linkage” dei dati estratti dai database amministrativi con il database dell’Anagrafica Assistibili risulta che, nell’anno 2004, il 29% delle prescrizioni non è identificabile, così come il 52% dei soggetti utilizzatori. Dei soggetti non identificabili, il 73% è in trattamento spot. Dati sovrapponibili si ritrovano relativamente agli anni 2005 e 2006, mentre nell’anno 2007 le percentuali sono, rispettivamente: il 15, il 29 e il 55 % . per i ricoveri, risulta non identificabile il 29 %.

 

7) Metodologia di creazione del dataset.

Allo scopo di costruire i dataset da sottoporre all’analisi statistica, sono state effettuate le seguenti attività:

1)      selezione dei soggetti in base alla prescrizione di statina;

2)      identificazione delle prescrizioni concomitanti;

3)      unione dataset dei 2 punti precedenti;

4)      identificazione dei ricoveri;

5)      identificazione del periodo di assistibilità;

6)      criptazione dei codici fiscali.

Tutte le attività sopra descritte sono state effettuate da personale delle ASL normalmente addetto ed autorizzato all’utilizzo di tali fonti informative. Nei dataset finali sottoposti all’analisi statistica non erano presenti informazioni tali da consentire di risalire, in modo diretto od indiretto, al soggetto stesso (in accordo all’art. 13 del D.lgs. 196/2003).

7) Modalità di calcolo degli indicatori.

Unità di trattamento

E’ stata assunta come unità di trattamento la singola compressa perché, generalmente, la dose giornaliera è, per tutte le statine, una compressa al giorno. Quindi, ad una confezione di “Statina 10 compresse da 10 mg” o di “Statina 10 compresse da 20 mg” corrispondono 10 giorni di trattamento.

La durata teorica di una prescrizione con un numero “c” di compresse è stata definita come l’intervallo di tempo tra la data di prescrizione t e la data (t+c).

 

Aderenza al trattamento

 

L’aderenza è una misura dell’intensità del trattamento farmacologico durante il periodo di osservazione. Essa è stata quantificata utilizzando l’indicatore Medication Possession Ratio (MPR), definito come il rapporto tra le unità di trattamento dispensate durante il periodo di osservazione e la durata del periodo stesso. L’MPR  è stato calcolato solo su i soggetti con almeno 28 giorni di osservazione tra la prima e l'ultima prescrizione di statine (cioè durata del trattamento di almeno 28 giorni), per stimare questo indicatore in una coorte di soggetti in trattamento “non occasionale”.

Sono stati quantificati MPR medio e mediano, MPR per tipo di prevenzione, per sesso, per classi d’età e per classi di MPR (<25%; ≥ 25%; < 50%; ≥ 50%; < 80%; ≥ 80%).

 

Persistenza al trattamento

La persistenza è una misura dinamica che descrive il mantenimento del regime terapeutico nel tempo ed è stata stimata applicando il metodo delle “Life Table”. Le curve di persistenza sono state stimate utilizzando il metodo di “Kaplan-Meier”.

Un soggetto che abbia iniziato il trattamento con statina in data t0 è stato definito “persistente” al trattamento dopo x giorni dall’inizio dello stesso se ha assunto statine senza interruzioni fino al giorno (t0+x). Una “interruzione” si verifica se il soggetto non riceve una prescrizione entro 60 giorni dalla fine teorica della prescrizione precedente.

Nel caso in cui un soggetto sia stato ricoverato per qualunque motivo durante il periodo di osservazione, si è assunto che la terapia con statina non abbia subito interruzioni durante la degenza; pertanto, la durata teorica della prescrizione è stata prolungata di un numero di giorni pari alla durata del ricovero.

Se un soggetto ha ricevuto una prescrizione di statina prima della fine teorica della prescrizione precedente, la prescrizione in oggetto è stata considerata “sequenziale” (e non sostitutiva) e pertanto la sua data di inizio è stata posticipata dopo la fine della prescrizione precedente.

 

Analisi dei predittori di aderenza

Allo scopo di condurre un’analisi dei predittori di aderenza, sono stati costruiti dei modelli di regressione lineare multipla, allo scopo di studiare la dipendenza di MPR in funzione di: età, sesso, comorbidità (esprimibile attraverso l’utilizzo di farmaci concomitanti), tempo d’osservazione, tipo di prevenzione e monoterapia (sempre la stessa statina durante il periodo di osservazione) su tutta la coorte di soggetti utilizzatori non occasionali, ovvero statina utilizzata sulla coorte di soggetti in monoterapia.

 
Risultati

 

  1. Caratteristiche della coorte in studio.

La tabella 1 presenta nel dettaglio le caratteristiche generali della coorte presa in esame. La popolazione assistibili rappresenta il numero dei soggetti afferenti alla ASL. La coorte esaminata mostra il campione valido per l’analisi di farmacoutilizzazione, quantificato seguendo i criteri descritti nel paragrafo 3 di materiali e metodi.

 

Tabella 1. Caratteristiche demografiche ed epidemiologiche della popolazione.

 

Popolazione assistibili**

246.146

Dataset complessivo

19.438

Coorte esaminata

7.081

Età media* ± DS

65,7±12,8

Sesso F (%)

46,9

Prevenzione primaria (%)

57

Prevenzione secondaria (%)

43

Periodo osservazione*

2005-2007

* calcolata all’index date   

** dato anno 2008 estratto dal sito della ASL  SA/3

 

Il dataset complessivo delle prescrizioni è stato generato da 19.438 soggetti per i quali è stato possibile  condurre il record linkage fra i dati della Anagrafica Assistibili e della Farmaceutica Territoriale. Dalla coorte, tenendo presente gli assunti del piano d’analisi, vengono esclusi nell’ordine:

          12.329 soggetti con prima prescrizione nel 2004 o con prima prescrizione successiva al 30 settembre 2007;

          28  soggetti perché presenti in anagrafe per un periodo inferiore a 6 mesi.

In totale, il campione in studio è costituito da 7.081 soggetti (di cui 4.493 hanno almeno 28 giorni fra la prima e l’ultima prescrizione di statine), e precisamente 3.324 femmine e 3.757 maschi. L’età media e la percentuale di maschi sono maggiori in prevenzione secondaria rispetto alla prevenzione primaria. Fra le cause di prevenzione secondaria prevale nettamente il diabete.La numerosità degli utilizzatori di statine aumenta con l’aumentare dell’età e decresce dopo i 79 anni. Nelle fasce d’età più giovani prevale il sesso maschile, mentre in quelle più anziane prevale il sesso femminile; ciò suggerisce un inizio più tardivo del trattamento ipolipemizzante nelle donne. Fra i trattati prevalgono i soggetti dai 50 ai 79 anni; circa il 50% delle femmine trattate ha un’età superiore o uguale a 70 anni.

Figura 2: numerosità.

  

 

 

 

 

 

  1. Farmacoutlizzazione.

 

Terapie concomitanti

 

La tabella 2 mostra la distribuzione delle principali terapie concomitanti; utilizzando questi dati come proxy di comorbidità, si nota che:

·         circa il 30% dei soggetti in trattamento con farmaci ipolipemizzanti è in trattamento concomitante con farmaci antiaggreganti; in prevenzione primaria l’utilizzo è pari a circa il 23% e raggiunge circa il 39% in prevenzione secondaria;

·         circa il 36% dei soggetti in trattamento con farmaci ipolipemizzanti è in trattamento concomitante con farmaci antidiabetici; in prevenzione primaria l’utilizzo è pari a circa il 11% e raggiunge circa il 70% in prevenzione secondaria;

·         circa l’80% dei soggetti in trattamento con farmaci ipolipemizzanti è in trattamento concomitante con farmaci antipertensivi; in prevenzione secondaria l’utilizzo raggiunge circa il 90%

 

Tabella 2. Terapie concomitanti nella popolazione di utilizzatori di statine.

 

 

Prev. I

Prev. II

Totale

Antiaggreganti

23%

39%

30%

Antidiabetici

11%

70%

36%

Antipertensivi

78%

90%

83%

 

Tipologia di soggetti utilizzatori

Circa il 30% dei soggetti in terapia con statine (2.088 soggetti su 7.081) è in trattamento occasionale: ovvero, quasi 1 soggetto su 3 ha assunto il farmaco occasionalmente. Il peso percentuale degli utilizzatori occasionali è maggiore nelle classi più giovani e nelle femmine, così come nella prevenzione primaria rispetto alla secondaria.

Tabella 3. Utilizzatori occasionali.

Totale

30%

In prevenzione primaria

36%

In prevenzione secondaria

20%

N° femmine

1.041

N° maschi

1.047

% F. tra 0-49 anni

56,5%

% M. tra 0-49 anni

40%

 

Circa il 70% dei soggetti in terapia ipolipemizzante (4.993 soggetti su 7.081) è in trattamento non occasionale:

 

Tabella 4. Utilizzatori non occasionali.

 

F

M

F+M

0-39 anni

22

72

94

40-49 anni

109

240

349

50-59 anni

397

595

992

60-69 anni

607

791

1.398

70-79 anni

850

776

1.626

80+ anni

298

236

534

Totale

2.283

2.710

4.993

 

Tipo di prevenzione CV

I soggetti in prevenzione secondaria rappresentano circa il 42% dei soggetti in trattamento con statine (3.062 sui 7.081 trattati) e più della metà dei soggetti in trattamento con statine è in prevenzione primaria.

Tabella 5. Tipo di prevenzione.

Primaria

4.019

57%

Secondaria

3.062

43%

Totale

7.081

100%

 

 

I maschi rappresentano circa il 51% dei trattati in prevenzione primaria e circa il 56% dei trattati in prevenzione secondaria.

In prevenzione secondaria, inoltre, aumenta la percentuale di maschi trattati rispetto alle femmine e circa il 57% delle femmine trattate (vs il 41,5% dei maschi) ha un’età ≥ 70 anni. In prevenzione primaria, invece, circa il 46% delle femmine trattate (vs il 35% dei maschi) ha un’età ≥ 70 anni.

Stratificando per tipo di prevenzione CV, il diabete sembra essere una condizione prevalente nei soggetti in prevenzione secondaria.

Figura 3: tipo di prevenzione CV.

  

 

 

 

 

 

 

 

 


 

Numero di confezioni

Un numero basso di confezioni all’anno è, indipendentemente dalla tipologia della confezione, un indicatore di scarsa aderenza al trattamento. E’ considerevole il numero di soggetti in trattamento spot (1-2 confezioni all’anno), o con un numero di confezioni/anno insufficiente ad una adeguata terapia.

 

Tabella 6. Numero di confezioni.

 

1-2 conf

3-4 conf

5-6 conf

7+ conf

Totale

2005

1.541

567

357

486

2.951

2006

1.618

682

494

1.374

4.168

2007

1.269

771

660

1.945

4.645

Tutto il periodo

2.433

912

630

3.106

7.081

2005

52%

19%

12%

16%

100%

2006

39%

16%

12%

33%

100%

2007

27%

17%

14%

42%

100%

Tutto il periodo

34%

13%

9%

44%

100%

 

 

I soggetti in trattamento spot si riducono progressivamente dal 2005 (52%) al 2007 (27%), mentre aumentano dal 2005 (16%) al 2007 (42%) i soggetti in trattamento con un numero di confezioni ≥ 7 nell’arco di un anno, indicando una crescente attenzione all’aderenza terapeutica.

In prevenzione secondaria si osserva una netta prevalenza dei soggetti con 6-12 confezioni per anno ed una minore, anche se pur sempre eccessiva, quota di utilizzatori occasionali. La percentuale dei soggetti in trattamento spot in prevenzione primaria è maggiore che in prevenzione secondaria.

 

Aderenza

Per quantificare l’aderenza al trattamento è stato utilizzato l’indicatore Medication Possession Ratio (MPR): i valori di MPR sembrano essere più elevati nei maschi e nei soggetti in prevenzione secondaria e nelle classi di età intermedie.

L’MPR medio e mediano stimati sui 4.993 soggetti utilizzatori non occasionali è pari, rispettivamente, al 51% ed al 48%.

Mediamente ogni soggetto dispone della terapia per circa 6 mesi l’anno.

Prendendo come riferimento la classe di MPR ≥ 80%, che rappresenta la classica aderenza di uno studio clinico randomizzato, si evidenzia che circa il 50% dei soggetti in trattamento non occasionale con statine presenta un valore di MPR inferiore al 50%: 1 paziente su 5 ha un valore di MPR  ³ all’80%.

 

Figura 4: classi MPR

  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Persistenza

Per valutare la probabilità di persistenza al trattamento sono state utilizzate due diverse metodologie: Life Table e Kaplan Meier a diversi periodi di osservazione. Le varie analisi evidenziano una scarsa continuità al trattamento ed una elevata e precoce probabilità di interruzione alla terapia.      

La persistenza è stata stimata su tutti i soggetti della popolazione in studio incidenti al trattamento. Già a tre mesi la probabilità di abbandonare la terapia è di circa il 50% e dopo 1 anno raggiunge circa il 78%.

 

Figura 5: persistenza.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Questi risultati piuttosto deludenti sono comunque in linea con quanto emerge da altri studi sulla pratica clinica reale nelle terapie croniche

Dopo un anno la probabilità di abbandonare la terapia è di circa l’85% nei soggetti in prevenzione primaria e di circa il 70% nei soggetti in prevenzione secondaria.

 

Figura 6. Persistenza (Life Table)

 

I soggetti in prevenzione secondaria presentano valori di probabilità di persistenza maggiori rispetto ai soggetti in prevenzione primaria, a parità di intervallo d’osservazione.

 

Predittori di aderenza al trattamento

E’ stato costruito un modello di regressione lineare multipla di MPR in funzione di età, sesso, comorbidità (espresse attraverso l’utilizzo di farmaci concomitanti), tempo d’osservazione, tipo di prevenzione e monoterapia in tutte le coorti di soggetti utilizzatori non occasionali. Nel modello sono state introdotte quattro variabili di comorbidità: utilizzo di farmaci per il diabete (classe ATC A10), per l’ipertensione (classi ATC C02-C09), per la terapia cardiologica (classe ATC C01) ed i farmaci antiaggreganti (classe ATC B01). L’uso continuativo è stato adottato come proxy di comorbidità, quindi un soggetto è stato definito utilizzatore di una classe di questi farmaci se nel periodo di osservazione ha mostrato un MPR superiore o uguale a 0,5 relativamente alla classe di farmaco in uso.

E’ risultato che l’età, il sesso, il periodo di osservazione, il tipo di prevenzione cardiovascolare e la monoterapia (utilizzo sempre della stessa statina durante l’intero periodo di osservazione) sono predittori di aderenza al trattamento.

A parità delle altre condizioni:

·         le femmine sembrano presentare un’aderenza inferiore rispetto ai maschi;

·         le classi d’età comprese fra 40 e 69 anni sono le più aderenti al trattamento;

·         l’uso degli antiaggreganti, come quello degli antipertensivi, “favorisce” l’aderenza al trattamento;

·         essere in prevenzione secondaria è uno dei maggiori predittori di aderenza al trattamento: i soggetti in prevenzione secondaria hanno un MPR maggiore rispetto ai soggetti in prevenzione primaria;

·         la monoterapia “favorisce” l’aderenza al trattamento;

·         la durata del follow-up è un fondamentale predittore di MPR: ogni giorno in più di follow-up contribuisce a una diminuzione del MPR.

 

Discussione

 

Il fine di questo articolo è stato quello di descrivere l’aderenza e la persistenza al trattamento con statine nella reale pratica clinica e verificare se esiste omogeneità nella modalità di prescrizione ed utilizzo delle statine. E’stata applicata una metodologia di analisi che, utilizzando il potenziale conoscitivo dei database amministrativi, ha permesso, attraverso la tecnica del record linkage, di ricostruire il profilo prescrittivo della popolazione in studio in relazione ad alcune caratteristiche cliniche e demografiche. 

Questa metodologia di tipo osservazionale e retrospettivo presenta alcuni evidenti vantaggi rispetto ai tradizionali trial clinici:

1.      disponibilità di campioni di grande numerosità;

2.      rapidità di esecuzione e di ottenimento dei risultati;

3.      necessità di modesti investimenti in termini di risorse.

D’altra parte si evidenziano alcuni limiti fra i quali:

a.       qualità non sempre ottimale dei dati, principalmente dovuta a missing, dati inesatti, record non linkabili ed impossibilità di effettuare verifiche;

b.      possibilità di sottostimare i soggetti in prevenzione secondaria rispetto a quelli in prevenzione primaria, poiché la caratterizzazione è effettuata soltanto su alcuni anni precedenti all’Index Date (in questo caso un solo anno);

c.       impossibilità di valutare tutte le eventuali cause di una ridotta aderenza al trattamento;

d.      utilizzo delle prescrizioni dispensate come stima del farmaco effettivamente assunto in termini di frequenza e dosaggio di assunzione;

e.       mancanza di dati clinici e di informazioni relative agli stili di vita;

f.       difficoltà nell’individuare tutti i possibili bias e fattori di confondimento.

L’analisi delle terapie concomitanti suggerisce che un’elevata percentuale di soggetti presenta un profilo clinico complicato da patologie quali l’ipertensione, il diabete e le malattie, prevalentemente di natura ischemica, del sistema circolatorio.

Il fenomeno delle prescrizioni occasionali in questa classe di farmaci risulta particolarmente rilevante e l’occasionalità del trattamento è particolarmente evidente in prevenzione primaria. Questo determina in questi soggetti il mancato raggiungimento degli obiettivi sia di efficacia clinica che di efficienza economica.

Una revisione di studi osservazionali [10] ha evidenziato come  l’aderenza e la persistenza al trattamento siano quantificate con molteplici metodologie, il che rende piuttosto difficoltoso il confronto fra i risultati ottenuti nei diversi studi. Per misurare l’aderenza al trattamento nella ASL abbiamo adottato la Medication Possession Ratio (MPR) che risulta essere l’indicatore più frequentemente utilizzato, pur se con alcune varianti.

Come unità di trattamento abbiamo usato la singola compressa preferendola alla Defined Daily Dose (DDD) che è un indicatore di consumo e, quindi, poco adatta a studi di appropriatezza.

I risultati ottenuti, che confermano i dati già evidenziati da altri studi italiani ed internazionali [8, 9, 10, 11, 12], dimostrano che una notevole percentuale di soggetti ha un’aderenza ben lontana dall’ottimale, in particolar modo in prevenzione primaria. Ciò può suggerire una scarsa attenzione dei pazienti e/o dei medici verso la necessità di mantenere un dosaggio adeguato per poter raggiungere i benefici clinici prospettati dai trial.

A partire dai primi studi italiani sui database amministrativi [2, 13], si è evidenziato un fenomeno particolarmente preoccupante: oltre la metà dei soggetti sembra interrompere il trattamento entro un anno dall’inizio della terapia.  In questo studio è stata confermata la precocità di interruzione del trattamento con statine, consolidando l’idea di un diffuso livello di disattenzione alla continuità al trattamento.

D’altra parte i soggetti in prevenzione secondaria presentano migliori livelli sia di aderenza che di persistenza al trattamento. Questo potrebbe denotare una maggiore consapevolezza del proprio stato di salute rispetto ai soggetti in prevenzione primaria. Probabilmente, infatti, un soggetto che non abbia avuto un evento cardio-cerebrovascolare è meno consapevole dei rischi associati ad una patologia asintomatica, e con maggiore difficoltà riesce a percepire il beneficio di mantenere la terapia nel tempo seguendo le indicazioni terapeutiche anche quando i livelli di colesterolo sono rientrati nella soglia di accettabilità.

Il modello di regressione lineare multipla ha stimato fra i maggiori predittori di aderenza al trattamento l’età, il sesso, il periodo di follow-up, il tipo di prevenzione cardiovascolare e la monoterapia (sempre la stessa statina durante il periodo di osservazione). L’analisi è in grado di spiegare soltanto poco più del 20% della variabilità dell’MPR, ma la tipologia dei dati non ha permesso di inserire ulteriori variabili nel modello stesso.

 

Conclusioni

 

Dall’analisi effettuata, si è evidenziato come l’utilizzo delle statine presenti delle caratteristiche di inappropriatezza.

Ad una elevata seppur variabile percentuale di soggetti che ha utilizzato occasionalmente le statine, si aggiunge un notevole numero di pazienti che, pur essendo in trattamento non occasionale, presenta valori di aderenza alla terapia ben lontani dall’ottimale. Inoltre, i soggetti in trattamento con statine mostrano una bassa propensione al mantenimento del regime terapeutico nel tempo. Tutti questi fattori determinano una mancata massimizzazione dell’efficacia con la conseguente impossibilità di raggiungere nella reale pratica clinica i risultati ottenuti nei grandi trial.

Alla mancanza di raggiungimento di un obiettivo di efficacia clinica si accompagna il mancato conseguimento di un obiettivo di efficienza economica e, quindi, di ottimizzazione delle risorse, con un conseguente basso ritorno dell’investimento farmaceutico.

Pur essendo soggette ad alcuni errori, le analisi da database amministrativi permettono di valutare, attraverso un approccio “quality-based” piuttosto che “cost-based”, la qualità dell’assistenza e degli investimenti farmaceutici nel trattamento di malattie cronico-degenerative. Le informazioni che derivano da questa tipologia di studi possono essere utilizzate dalla classe medica per attivare un processo di monitoraggio della propria attività, fondamentale per definire percorsi diagnostici terapeutici fondati sulle esigenze dei pazienti.

I responsabili del governo clinico possono utilizzare i risultati di questi studi per valutare gli scostamenti dalle linee guida, adattare le linee guida stesse alle situazioni ed alle risorse locali, intraprendere azioni correttive e monitorarne nel tempo l’efficacia. Inoltre, ripetendo questi studi nel tempo, potrebbero realizzare un “benchmarking” interno, ossia seguire l’evoluzione del processo assistenziale, cercando di mettere in atto delle strategie per garantire, compatibilmente ai vincoli di bilancio, una migliore qualità delle cure.

Un “benchmarking” esterno, ossia un confronto tra diverse realtà locali, potrebbe stimolare forme di collaborazione anche interregionali, con il fine di applicare od estendere eventuali percorsi terapeutici per migliorare gli indicatori di appropriatezza. Vi è, inoltre, l’opportunità di promuovere una maggior consapevolezza dei cittadini nei confronti della prevenzione cardiovascolare e dell’aderenza e persistenza al trattamento con statine.

 

Bibliografia

  1. Adherence to long-term therapies. Evidence for action. World Health Organization; 2003.
  2. BIF (Bollettino d’Informazione sui Farmaci), anno XII – n.1, 2005, pag. 36-39. Aderenza ai trattamenti cardiovascolari cronici.
  3. Calmieri L et coll. Appropriatezza di uso delle statine nelle persone a elevato rischio cardiovascolare. ISS, Bollettino Epidemiologico internazionale, 2004;17(3).
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  6. Blackburn DF, Dobson RT, Blackburn JL, Wilson TW. Cardiovascular morbidity associated with nonadherence to statin therapy. Pharmacotherapy 2005; 25(8): 1035-43.
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  9. Grant RW et al. Impact of concurrent medication use on statin adherence and refill persistence. Arch Intern Med 2004; 164: 2343-48.
  10. Andrade SE, Kahler KH, Frech F, Chan KA. Methods for evaluation of medication adherence and persistence using automated databases. Pharmacoepidemiology and drug safety 2006; 15: 565–574.
  11. Mantovani LG, Fornari C, Madotto LF, Chiodini V, Veronesi, Ferrario M, Cesana G. Persistence and adherence to hypolipemic therapy in real practice: results of a large administrative database; ISPOR 2007: poster.
  12. Mantel-Teeuwisse AK, Goettsch WG et al. Long term persistence with statin treatment in daily medical practice. Heart 2004; 90: 1065-1066.
  13. Abraha I, Montedori A, et al. Statin compliance in the Umbrian population. Eur J Clin Pharmacol  2003; 59:659-661.