IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE:

EPIDEMIOLOGIA E CLINICA.

 

Rodolfo Citro, Eduardo Bossone(*), Gennaro Provenza (**),

Marco Mariano Patella, Giovanni Gregorio.

 

U.O. Utic-Cardiologia Ospedale San Luca Vallo della Lucania

Dipartimento Cardiovascolare ASL SA 3 Vallo della Lucania

(*) U.O. Utic-Cardiologia Ospedale di Cava dei Tirreni

(**) U.O. Utic-Cardiologia Ospedale di Sapri

Dipartimento Cardiovascolare ASL SA 3 Vallo della Lucania

 

INTRODUZIONE

L’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) è un termine usato per indicare una varietà di quadri clinici che hanno in comune un danno caratterizzato da crescita e proliferazione vascolare polmonare con conseguente aumento delle resistenze vascolari e della pressione arteriosa polmonare che a loro volta comportano una disfunzione ventricolare destra.

La PAH può essere idiopatica (IPAH; precedentemente conosciuta come ipertensione polmonare primitiva) oppure associata con altre noxae patogene incluse le patologie del tessuto connettivo, l’infezione da HIV, l’ipertensione portale, l’assunzione di farmaci anoressizzanti. Una recente classificazione dell’ipertensione polmonare è  mostrata in tabella 1 (1). Dal punto di vista quantitativo l’ipertensione polmonare viene distinta in base ai valori di pressione arteriosa polmonare media in lieve (25-35 mmHg) moderata (36 e 45 mmHg) e severa (>45 mmHg).

Nell’ultima decade sono stati compiuti considerevoli progressi nella conoscenza della patogenesi e nel trattamento della PAH. Alcuni approcci terapeutici mirati verso specifici target patogenetici stanno raccogliendo consensi nella comunità medico-scientifica. Nonostante questi progressi, tuttavia, la PAH rimane una patologia con prognosi severa e pericolosa per la vita. Una diagnosi prococe ed una scelta ottimale e tempestiva delle diverse opzioni terapeutiche rimangono l’elemento critico nella gestione ottimale del paziente con questa  patologia.

 

PATOGENESI

Il meccanismo specifico responsabile dello sviluppo della PAH è a tutt’oggi sconosciuto. Sono state proposte varie ipotesi patogenetiche per spiegare i fenomeni di vasocostrizione, fibrosi ed ipertrofia che caratterizzano la PAH. I reperti istopatologici attribuiscono un ruolo chiave al danno  endoteliale ed agli stimoli proliferativi. Mutazioni di un componente (BMPR2) della  superfamiglia del fattore di crescita trasformante (TGF-) sono presenti in molti casi di PAH familiare (2,3). Mutazioni associate con la PAH colpiscono anche l’ALK/endoglina, un recettore per il TGF che causa anche la teleangectasia emorragica ereditaria(4). Questi geni sembrano avere un ruolo centrale nell’apoptosi o nella morte cellulare programmata; anomalie acquisite od ereditarie della loro regolazione o trascrizione potrebbero indurre angiogenesi. Tuttavia, meno del 20% degli individui con mutazioni del BMPR2 sviluppano PAH; d’altro canto altre modificazioni genetiche e fattori ambientali sono probabilmente necessari per indurre la malattia (5-7).

Altri meccanismi patogenetici sono stati associati alla PAH: 1) l’aumentata espressione dei carrier per la serotonina; 2) la diminuita espressione degli enzimi responsabili la sintesi dell’ossido nitrico e delle prostacicline; 3) alterazioni dei canali del potassio; 4) l’aumento della produzione di alcuni fattori di crescita (endotelina, fattori di crescita dell’endotelio vascolare e fattori di crescita per le piastrine) (8). Molte di queste osservazioni sono già alla base di alcune modalità terapeutiche utilizzate nella pratica clinica, altre invece sono oggetto di studi sperimentali e si attendono futuri sviluppi.

 

PRESENTAZIONE CLINICA ED ITER DIAGNOSTICO

Il sintomo principale dei  pazienti con PAH è la dispnea da sforzo, indicativa di una incapacità ad aumentare il flusso polmonare con l’esercizio (9). Dolore toracico da sforzo, sincope ed edemi sono segni di una più severa disfunzione ventricolare destra. Sfortunatamente la diagnosi certa di PAH è frequentemente tardiva, a causa dei sintomi aspecifici riferiti dai pazienti e di reperti obiettivi sfuggenti e/o poco impressivi. Ciascuna forma, sia quella idiopatica che quelle associate, è caratterizzata da epidemiologie diverse, che si riflettono in dati di statistica sanitaria specifici (tabella 2).

La diagnosi di PAH è il risultato di una valutazione complessiva che include parametri derivanti dall’impiego di più modalità diagnostiche come:  test di funzionalità respiratoria, ecocardiografia, scintigrafia polmonare (rapporto ventilazione-perfusione), tomografia computerizzata (TC), cateterismo cardiaco ed angiografia polmonare (10). Raramente è necessario l’esame istopatologico per stabilire la diagnosi o determinare l’eziologia; d’altronde, è opportuno ricordare, che l’esame bioptico comporta un rischio non trascurabile.

L’ecocardiografia è solitamente il primo esame che suggerisce la presenza di vasculopatia polmonare, mostrando tipicamente un aumento delle dimensioni delle cavità destre, un’anomale schiacciamento verso sinistra del setto interventricolare e l’insufficienza tricuspidale.

La pressione sistolica polmonare può essere stimata non invasivamente mediante l’uso del Doppler. L’RX torace può dimostrare la dilatazione dei rami arteriosi polmonari maggiori e delle cavità destre del cuore ed in aggiunta offrire indizi eziologici come l’evidenza di patologie del parenchima polmonare o delle vie aeree o i segni di patologie del cuore sinistro.

L’ECG può evidenziare una deviazione assiale destra, un pattern di ipertrofia ventricolare dx con segni di sovraccarico. Le modifiche elettrocardigrafiche, tuttavia, non sono generalmente di aiuto per valutare il grado di avanzamento della malattia o la sua prognosi.

In caso di malattie del parenchima o delle vie aeree i test di funzionalità respiratoria possono essere severamente alterati. Nella IPAH sono spesso riscontrabili solo lievi anomalie; oltre la metà dei pazienti, infatti, presenta solo una

 

Tabella 1: Classificazione dell’ipertensione polmonare.

Ipertensione Arteriosa Polmonare (PAH)

- Sporadica (Idiopatica = IPAH)

- Familiare (FPAH)

- Associata (APAH) a:

- Collagenopatie (CVD)

- Cardiopatie congenite (CHD) con shunt sinistro-destro

- Ipertensione portale (PoH)

- Infezione da HIV

- Farmaci e tossine (inalazione di cocaina, farmaci anorressizanti,chemioterapici, FANS)

- Altro: disodini della tiroide, glicogenosi, malattia di Gaucher, teleangectasia emorragica ereditaria, emoglobinopatie, disordini mieloproliferativi, splenectomia.

- Associata a significativi coinvolgimenti venosi o capillari :

- Malattia venocclusiva polmonare (PVOD)

- Emangiomatosi capillare (PCH)

 

Ipertensione venosa polmonare

 

Ipertensione polmonare associata ad ipossiemia

 

Ipertensione polmonare causata da malattia tromboembolica cronica (CTEPH)

- Ostruzione tromboembolica delle arterie polmonari prossimali

- Ostruzione tromboembolica della arterie polmonari periferiche

- Emboli polmonari (tumori, parassiti , corpi estranei)

Ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN)

Miscellanea: Sarcoidosi, Istiocitosi X, Linfangiomatosi, Compressione ab estrinseco dei vasi polmonari (adenopatie, tumori, fibrosi mediastinica)

 

 

 

 

moderata diminuzione della FEV1 e della FVC in confronto a pazienti normali della stessa età e sesso. La capacità di diffusione del monossido di carbonio è spesso ridotta; la misurazione dei volumi può rivelare un aumento del volume residuo, segno di un’ostruzione delle vie aeree periferiche.

L’ipertensione polmonare da tromboembolismo cronico (CTEPH) è una forma di PAH che  dovrebbe essere ricercata in tutti i pazienti con segni clinici peculiari, anche perché è potenzialmente trattabile con terapia chirurgica.

La scintigrafia polmonare nella CTEPH mostra tipicamente in almeno un segmento lobare uno missmatch ventilazione-perfusione (11). Reperti scintigrafici suggestivi di malattia tromboembolica possono essere riscontrati nel sarcoma delle

 

Tabella 2: Epidemiologia dell’ipertensione arteriosa polmonare

        Forma idiopatica (IPAH)

          Incidenza: 1 - 2 casi per milione/anno

          Prevalenza: 4 casi per milione

        Forma associata (PAH):

          Connettiviti : 10-30% pz PAH

          Shunts sistemico/polmonari congeniti:4-10% pz PAH

          Ipertensione portale: 2 - 10% pz PAH

          Infezione HIV: 0,5 - 1%  pz PAH

          Farmaci anoressizzanti/tossine: tendenza a 0

 

 

 

arterie polmonari, nella arterite polmonare dei grossi vasi, nella compressione vascolare “ab estrinseco” o nella malattia veno-occlusiva polmonare.

L’angiografia polmonare è il “gold standard” per la diagnosi di CTEPH ed è fondamentale per l’indicazione al trattamento chirurgico. Nella CTPEH la TC (può documentare dilatazione ventricolare destra e dei principali rami arteriosi polmonare nel cui lume può essere visibile materiale tromboembolico, nonché anomalie del parenchima polmonare riconducibili a pregressi infarti.

            Un pattern di “attenuazione a mosaico” prevalente nei lobi inferiori è inoltre suggestivo di malattia polmonare venocclusiva, una forma rara di PAH caratterizzata da elevata pressione arteriosa polmonare con una normale pressione capillare da incuneamento e normale pressione diastolica ventricolare sinistra, nonché evidenza di congestione venosa alla radiografia del torace ed un’inomogenea distribuzione del tracciante di perfusione alla scintigrafia polmonare. La TC inoltre è utile per evidenziare le forme cliniche eziologicamente legate a patologie avanzate del parenchima polmonare o delle vie aeree.

            Il cateterismo cardiaco completo è in ultima analisi necessario per confermare la diagnosi per valutare il grado di avanzamento della malattia e per orientare la successiva gestione clinica.

 

BIBLIOGRAFIA

1.Simonneau G, Galie N, Rubin LJ, et al. Clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43: 5S–12S.

2. Deng Z, Morse JH, Slager SL, CuervoN,Moore KJ,Venetos G, Kalachikov S, Cayanis E, Fischer SG, Barst RJ, et al. Familial primary pulmonary hypertension (gene PPH1) is caused by mutations in the bone morphogenetic protein receptor-II gene. Am J Hum Genet 2000;67:737–744.

3. Lane KB, Machado RD, Pauciulo MW, Thomson JR, Phillips JA, Loyd JE, Nichols JC, Trembath RC. Heterozygous germline mutations in BMPR2, encoding a TGF-beta receptor, cause familial primary pulmonary hypertension. The International PPH Consortium. Nat Genet 2000;26:81–84.

4. Trembath RC, Thomson JR, Machado RD, Morgan NV, Atkinson C, Winship J, Simonneau G, Galie N, Loyd JE, Humbert M, et al. Clinical and molecular genetic features of pulmonary hypertension in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. N Engl J Med 2001;345: 325–334.

5. Newman JH, Wheeler L, Lane KB, Loyd E, Gaddipati R, Phillips JA, Loyd JE.Mutation in the gene for bone morphogenetic protein receptor II as a cause of primary pulmonary hypertension in a large kindred. N Engl J Med 2001;345:319–324.

6. Thomson JR, Machado RD, Pauciulo MW, Morgan NV, Humbert M, Elliott CG, Ward K, Yacoub M, Mikhail G, Rogers P, et al. Sporadic primary pulmonary hypertension is associated with germline mutations of the gene encoding BMPR2, a receptor member of the TGF-beta family. J Med Genet 2000;37:741–745.

7. Yuan JXJ, Rubin LJ. Pathogenesis of pulmonary artery hypertension: need for multiple hits. Circulation 2005;111:534–538.

8. Humbert M, Morrell NW, Archer SL, Stenmark KR, MacLean MR, Lang IM, Christman BW, Weir EK, Eickelberg O, Voelkel NF, et al. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;12:13S–24S.

9. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM, Fishman AP, Goldring RM, Groves BM, Koerner SK, et al. Primary pulmonary hypertension: a national prospective study. AnnIntern Med 1987;107:216.

10. McGoon M, Gutterman D, Steen V, Barst R, McCrory DC, Fortin TA, Loyd JE. Screening, early detection and diagnosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2004;126:14S–34S.

11. Fedullo PF, Auger WR, Kerr KM, Rubin LJ. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2001;345:1465–1472.