LA TERAPIA CON Statine : dalle linee guida alla pratica clinica
Giuseppe Bottiglieri Luigi Petraglia Antonio Aloia Giovanni Gregorio
U.O: UTIC-Cardiologia Dipartimento Cardiovascolare ASL SA/3 Vallo della Lucania (SA)
Le Linee Guida Le ultime linee guida prodotte dall’Adult Treatment Panel III del National Cholesterol Educational Program (NCEP-ATPIII) riguardanti la gestione dell’ipercolesterolemia, sono state pubblicate ormai quattro anni fa (1),da allora sono stati presentati al mondo scientifico altri 5 studi maggiori sull’argomento, che hanno messo a fuoco argomenti precedentemente non del tutto esplorati e meritevoli della dovuta attenzione anche per il loro potenziale impatto sulla pratica quotidiana. Per tale motivo il Committee of National cholesterol Program ha ritenuto opportuno produrre un ulteriore report che permetta di aggiornare quanto allora definito (up-date NCEP-ATP III(2). Le linee guida del 2001, riassumendo, proponevano tre popolazioni a diverso rischio cardiovascolare: 1) una ad alto rischio (presenza di cardiopatia ischemica (CAD) o equivalenti di rischio, cioè forme di malattia aterosclerotica clinica non coronarica, diabete, oppure presenza di 2 o più fattori di rischio maggiori (FR) con rischio stimato di cardiopatia ischemica > 20% a 10 anni); 2) una popolazione a rischio moderato (caratterizzata dalla presenza di 2 o più FR con rischio stimato di CAD fra 10 e 20% a 10 anni); 3) ed una a rischio basso (presenza di 0-1 FR che nella maggioranza dei casi si accompagna ad una incidenza di CAD a 10 anni < 10%) I maggiori FR da valutare ai fini della stratificazione sono: fumo di sigaretta, pressione arteriosa >140/90 o trattamento antipertensivo in atto, basso colesterolo HDL(<40mg/dl), storia familiare di eventi coronarici prematuri (<55aa per parenti di I grado maschi e <65aa per femmine), età (>45aa per gli uomini e > 55aa per le donne); il colesterolo HDL >60mg/dl vale come fattore “negativo”, rimuovendo cosi’ un fattore di rischio dal conteggio totale. Per ognuno dei tre diversi gruppi considerati vi era il suggerimento del valore di colesterolo LDL al quale iniziare la terapia farmacologia, nonché il target da raggiungere. Nella popolazione ad alto rischio il target dell’LDL era <100mg/dl e l’inizio della terapia farmacologia era per livelli di LDL > 130mg/dl (opzionale per valori tra 100 e 130mg/dl, naturalmente oltre all’indicazione a rafforzare la terapia non farmacologia). In quella a rischio moderato il target per il colesterolo LDL era <130 mg/dl, e l’inizio della terapia farmacologica era per valori > 130mg/dl dopo trattamento dietetico. Per il gruppo a rischio più basso la terapia farmacologica era consigliata per valori di LDL > 190mg/dl in terapia dietetica ottimizzata, con un target LDL <160mg/dl Le linee guida sottolineavano ampiamente la necessità delle modificazioni dello stile di vita e del ricorso alla dieta per tutte le categorie di rischio ai fini di ottenere per tutti i soggetti, una riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, in particolarmodo nei soggetti con sindrome metabolica, popolazione a maggior rischio cardiovascolare.
I 5 maggiori trial con endpoint clinici pubblicati dal 2001 sono: 1) l’HPS (Heart Protection Study) (3) 2) il PROSPER (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risck)(4) 3) l’ALLHAT-LLT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack trial Lipid-Lowering Trial)(5) 4) l’ASCOT-LLA(Anglo_Scandinavian Cardiac Outcome Tria- Lipid Lowering Arm)(6) 5) il PROVET IT-TIMI 22(Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapytrial Thrombolysis in Myocardial Infarction 22)(7)
Questi studi hanno confermato il beneficio della terapia ipocolesterolemizzante in pazienti ad alto rischio ed il target terapeutico stabilito dall’ATP III, di livelli di colesterolo LDL<100mg/dl, e inoltre supportano l’inclusione dei pazienti con diabete mellito nella categoria ad alto rischio confermando i benefici della terapia ipocolesterolemizzante in questi soggetti. Viene altresi’ confermato il beneficio che i soggetti anziani traggono da una riduzione del colesterolo LDL. Le principali raccomandazioni da considerare come annotazioni rispetto all’algoritmo di trattamento dell’ATP III sono le seguenti: - in soggetti ad alto rischio il target di C-LDL raccomandato è <100mg/dl, ma se il rischio è molto alto, il target di C-LDL <70mg/dl è un’opzione terapeutica, cioè una strategia clinica ragionevole, sulla base dell’evidenza dei trials clinici attualmente disponibili. Questa scelta si estende anche ai pazienti a rischio molto alto con valori basali di C-LDL <100mg/dl. Inoltre quando un paziente ad alto rischio mostra livelli elevati di trigliceridi e bassi di colesterolo HDL (C-HDL) si puo’ prendere in considerazione l’associazione con un fibrato o di acido nicotinico alla terapia con statine - In soggetti a rischio moderatamente alto , il valore raccomandato di C-LDL è <130mg/dl ma livelli di C-LDL<100 mg/dl rappresenta un’opzione terapeutica in base ai recenti trials. - In pazienti a rischio alto o moderatamente alto, la terapia deve essere di intensità tale da determinare una riduzione di almeno il 30.40% dei livelli dei C-LDL. Inoltre ogni soggetto a rischio alto o moderatamente alto con FR correlati allo stile di vita (Es. obesità, inattività fisica, ipertrigliceridemia, bassi livelli di colesterolo HDL, o sindrome metabolica) è candidato a modificare lo stile di vita indipendentemente dai livelli di C-LDL . - Da ultimo i risultati dei recenti trials non hanno modificato gli obiettivi e i valori limite del trattamento di soggetti appartenenti a categorie a basso rischio.
Tutti questi nuovi messaggi che rafforzano le indicazioni delle linee guida, suggerendo valori ottimali di C-LDL ancora piu’ bassi, sono già ampiamente condivisi dalla letteratura di questi ultimi mesi , che sembra concordare sul concetto “the lower, the better” sia per i livelli di colesterolemia di pazienti ad alto rischio(8-9) sia per piu’ ampi strati di popolazione da sottoporre al trattamento..
La Pratica Clinica Per avere un quadro abbastanza realistico prendiamo in considerazione i risultati di due ricerche compiute nell’area del Cilento. La prima riguarda la popolazione di una area rurale, Stio Cilento, sottoposta qualche anno addietro una indagine di cardiologia preventiva la seconda riguarda i primi 185 pazienti arruolati nel Registro ROSA Registro, Osservazionale sulle Sindromi Coronariche Acute della ASL SA 3. La prevalenza di ipercolesterolemia totale è nella popolazione di Stio Cilento del 34 % nei maschi ( contro il 24% della popolazione dell’OEC del NordItalia, il 19% del Centro ed il 18% del Sud) e del 34% nelle femmine ( contro il 26% della popolazione dell’OEC del NordItalia, il 26% del Centro ed il 23 % del Sud) (10,11) Degli ipercolesterolemici ,di anni 35 –74, arruolati nello studio di Stio Cilento: - il 12 % mostrava un adeguato controllo della colesterolemia ( contro il 15% della popolazione dell’OEC del NordItalia, il 15% del Centro ed il 18 % del Sud) - l’ 8% assumeva terapia ipocolesterolemizzante ma non mostrava un adeguato controllo della colesterolemia ( contro il 13 % della popolazione dell’OEC del NordItalia, il 13% del Centro ed l’ 11 % del Sud) - l’ 80% non assumeva nessun farmaco ipolipemizzante nonostante gli elevati livelli di colesterolemia (( contro il 72% della popolazione dell’OEC del NordItalia, il 71% del Centro ed il 71 % del Sud) (Figura 10.14). Delle femmine con ipercolesterolemia (Figura 2) arruolate nello studio di Stio Cilento: - il 24 % mostrava un adeguato controllo della colesterolemia ( contro il 13% della popolazione dell’OEC del NordItalia, il 10% del Centro ed il 13 % del Sud) - il 15% assumeva terapia ipocoleterolemizzante ma non mostrava un adeguato controllo della colesterolemia ( contro il 14 % della popolazione dell’OEC del NordItalia, l’8% del Centro ed il 20 % del Sud) - il 61% non assumeva nessun farmaco ipolipemizzante nonostante ve ne fosse l’indicazione (( contro il 73% della popolazione dell’OEC del NordItalia, l’ 82% del Centro ed il 67 % del Sud) Il registro R.O.S.A.(12) fornisce un quadro abbastanza fedele della situazione dei pazienti ospedalizzati per Sindrome Coronarica Acuta. Sulla base delle indicazioni delle linee guida i primi 185 pazienti arruolati sono stati suddivisi in: - soggetti a basso rischio: sono 22 pazienti pari all’11,9 % - soggetti a rischio moderato: sono 91 pazienti pari al 49,1% - soggetti a rischio alto : sono 72 pazienti pari al 39 %
FIGURA 1 Compliance terapeutica nei maschi con Ipercolesterolemia di Stio Cilento , anni 35 –74, ed in quelli reclutati dall’ Osservatorio Epidemiologico Cardiovascolare. Degli ipercolesterolemici , di anni 35 –74, arruolati nello studio di Stio Cilento: - il 12 % mostrava un adeguato controllo della colesterolemia ( contro il 15% della popolazione dell’OEC del NordItalia, il 15% del Centro ed il 18 % del Sud) - l’ 8% assumeva terapia ipocolesterolemizzante ma non mostrava un adeguato controllo della colesterolemia (contro il 13 % della popolazione dell’OEC del NordItalia, il 13% del Centro ed l’ 11 % del Sud) - l’ 80% non assumeva nessun farmaco ipolipemizzante nonostante ve ne fosse l’indicazione (contro il 72% della popolazione dell’OEC del NordItalia, il 71% del Centro ed il 71 % del Sud)
Figura 2 Compliance terapeutica nelle femmine con Ipercolesterolemia di Stio Cilento , anni 35 –74, ed in quelli reclutati dall’ Osservatorio Epidemiologico Cardiovascolare. Delle femmine con ipercolesterolemia arruolate nello studio di Stio Cilento: - il 24 % mostrava un adeguato controllo della colesterolemia ( contro il 13% della popolazione dell’OEC del NordItalia, il 10% del Centro ed il 13 % del Sud) - il 15% assumeva terapia ipocolesterolemizzante ma non mostrava un adeguato controllo della colesterolemia ( contro il 14 % della popolazione dell’OEC del NordItalia, l’8% del Centro ed il 20 % del Sud) - il 61% non assumeva nessun farmaco ipolipemizzante nonostante ve ne fosse l’indicazione (( contro il 73% ella popolazione dell’OEC del NordItalia, l’ 82% del Centro ed il 67 % del Sud) La maggior parte dei pazienti appartiene ai soggetti a moderato e ad alto rischio. Nella tabella I è indicato la prevalenza di soggetti ipercolestrolemici in questa casistica. La tabella II, dove i pazienti sono distribuiti per classe di Colesterolemia LDL, mostra come una quota importante di questi pazienti abbia livelli di colesterolemia LDL non adeguati. La tabella III evidenzia come anche nei pazienti con anamnesi positiva per Ipercolestreolemia ed in tratta,ento farmacologico una quota importante di soggetti ha valori di colesterolemia LDL elevati. Del resto se si considerano come obbiettivi terapeutici livelli di LDL colesterolo inferiori ai 100 mg/dl ben 9 pazienti (26,5%) somo fuori obbiettivo terapeutico; la situazione diventa ancora più critica se si considerano quali obbiettivi terapeutici valori di Colesterolo LDL inferiori a 100 mg/dl per i pazienti a rischio moderato e livelli inferiori a 70 mg/dl per i soggetti a rischio alto: sulla base di tali riferimenti ben 25 pazienti su 34 peri al 73,5% non raggiungono il target
Tabella I Prevalenza di Ipercolesterolemia in 185 pazienti arruolati nel Registro R.O.S.A.
Tabella II Distribuzione di 185 soggetti del Registro R.O.S.A. per valori di Colesterolemia LDL
Tabella III Distribuzione di 34 soggetti del Registro R.O.S.A. con Anamnesi di Ipercolesterolemia ed in trattamento con Statine per valori di Colesterolemia LDL
Conclusioni. Il doveroso adeguamento della pratica clinica ai suggerimenti della letteratura non potrà che migliorare l’attuale insufficiente controllo nella popolazione dei parametri lipidici che, come avviene purtroppo per l’ipertensione, viene desolatamente raggiunto in una percentuale minima di pazienti in Italia e nel mondo (13-14) con ovvio risparmio di oggi sui costi della terapia ma con altrettanto ovvia ricaduta di aumento di spese (oltre che di mortalità e di eventi cardiovascolari) per il futuro. Infatti i dati della letteratura che abbiamo a disposizione indicano che in generale , dopo 18-24 mesi dall’inizio dell’assunzione di statine, le quote di adesione al trattamento oscillano tra il 25% e 45% nei casi migliori (15). La “compliance” dei pazienti è sicuramente incrementabile e su questo dovrebbe focalizzarsi l’attenzione degli operatori sanitari nel motivare le persone/pazienti che hanno di fronte. In termini moderni, inoltre, la “compliance” dovrebbe lasciare lo spazio appropriato alla “concordance”, ossia al raggiungimento di una piena concordanza tra medico e paziente in un rapporto bidirezionale, aperto e trasparente, basato sull’informazione. Studi canadesi (16.JAMA 288:462-467. 2002) documentano che le quote di adesione al trattamento con statine a 2 anni sono diverse in soggetti che hanno iniziato la terapia dopo una sindrome coronarica acuta (40% circa), dopo la diagnosi di una forma cronica di cardiopatia ischemica (36% circa) ed in prevenzione primaria (25% circa). Questi dati indicano chiaramente che nella migliore delle ipotesi , solo 2 su 5 pazienti per cui vi è indicazione alla terapia, assumono le statine a 2 anni dall’inizio del trattamento e ancora che la conoscenza della gravità della patologia è in grado di motivare l’adesione alla terapia. E’ indispensabile quindi una adeguata informazione/educazione del paziente sulla utilità del trattamento con statine al fine di ottenere una motivata e buona adesione alla terapia.
Bibliografia
1. Export Panel on Detection,Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adult. ExecutiveSummary of the third report of the National Cholestrol Evaluation Program (NCEP-ATP III) IAMA 2001;285;2486-97. 2. Grundy SM,Cleeman JI,et al; Implication of recent clinical trials for the NCEP-ATP III Guidelines. Circulation 2004 110.227-39. 3. Heart Protection Study Collaborative Groupe, MRC/BHFHeart protection study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002 360.9326. : 7-22. 4. Sheperd J,Blauw GJ,Murphy MB,Bollen EL,et al: Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002 360:1623-30. 5. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative research Group.The antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial Lipid-Lowering Trial.(ALLHAT-LLT) JAMA 2002 288:2998-3007 6. Sever PS,Dahlof B, Poulter NR,et al.Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than averagechloesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid lowering Arm(ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003.288,2998-3007. 7. Cannon CP,Braunwald E,McCabe CH,et al. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy- Trombolysis in Myocardial Infarction 22.Intensive versus moderate lipid lowering with statin after acute coronary sindrome . N.Engla J. Med.2004 ,350,1495-1504. 8. Khush KK,Waters DD,Lesson from the PROVE-ITtrial: Higher dose of potent statin better for high-risk patients.Cleve Clinic J Med 2004; 71(8)609-616. 9. Scheen AJ,Kulbertus H,Clinical study of the month, REVERSAAL and PROVE-IT: confirmation of the concept ”the lower,the better” for cholesterol therapy in patients with coronary heart disease. Rev Med Liege 2004; 59(3) 167-73 10. Gregorio G. Un Cuore, Un Campanile Ricerca di cardiologia Preventiva in un’area rurale della Campania 2000 11. Giampaoli S, Vanuzzo D et al.: I fattori di Rischio cardiovascolare in Italia:una lettura in riferimento al Piano Sanitario Nazionale 1998-2000. G.Ital Cardiol,vol 29 Dic 1999:1463-1471 12. Gregorio G. Il Registro Osservazionale sulle Sindromi Coronariche Acute delle ASL SA 3 8rosa) Il Cuore Oggi e Domini X Corso Nazionale di Aggiornamento cardiovascolare Paestum 4.5- Ottobre 2007 Atti 13. Pearson TA,The epidemiologic basis for population –wide cholesterol reduction in the primary prevention of coronary aartery disease 14. Iori I,De Rosa S, Fontana S, Vescovi G. Time trends in three triennal survey of cardiovascula risk factors and their treatment among patients discharged from divisions of internal medicine. The FADOI-1 FADOI-2 and FADOI-3 studies Eur J Intern Med 2004 15(5) 298-304. 15. Am.J. Card 92,1106-1108 2003 16. JAMA 288:462-467. 2002
|
