TROMBOLISI E ANGIOPLASTICA: ANTAGONISMI E SINERGIE

Giancarlo Corsini, Alfredo Vetrano, Fabrizio Corsini, Domenico Di Girolamo, Salvatore Romano, Raffaele Carotenuto, Gregorio Salvarola.
A.O. San Sebastiano di Caserta. Dipartimento di Cardiologia. U.O. Cardiologia-UTIC e Emodinamica


Sull'abside della Chiesa di Santa Maria del Parto a Mergellina, nella Città di Napoli, si legge un elegante distico di Iacopo Sannazzaro, in latino: "Virginitas, Partus, discordes tempore longo, in graemio Virginis, foedera pacis habent".
Senza voler apparire blasfemo, una simile antitesi sembra esser sorta a proposito della terapia fibrinolitica e meccanica con angioplastica nell'Infarto Miocardico Acuto con ST elevato (STEMI). Queste due strategie sono realmente tra loro antagoniste ? L'una esclude o è da preferirsi all'altra , o viceversa possono esser sinergiche e complementari ?
In effetti, sia la terapia trombolitica che l'intervento coronarico percutaneo hanno contribuito a migliorare i risultati clinici nell'Infarto Miocardico Acuto, ma ciascuno ha i suoi limiti e non rappresenta di per se il trattamento ideale di riperfusione. La angioplastica facilitata è un approccio in cui la terapia fibrinolitica aggiuntiva o i bloccanti dei recettori piastrinici GP IIb/IIIa sono somministrati subito prima di una PTCA di emergenza per ottimizzare la riapertura, la riperfusione e il risultato clinico immediato.
Molto recentemente, Eric Topol, in un commento editoriale su " A preferred Reperfusion Strategy for acute Myocardial Infarction" comparso su JACC, ( 1 ) afferma testualmente: "New strategies, such a full thrombolysis or combined therapy, en route, to the catheterization laboratory, before visualization of the coronary arteries, will be associated with the most favorable clinical outcomes". Il tempo, in tale contesto, è determinante: la scelta tra la trombolisi e l'angioplastica primaria nello STEMI può variare a seconda del tempo intercorso dalla comparsa dei sintomi.
I confronti, testa a testa, tra l'intervento coronarico percutaneo (PTCA) e la trombolisi (TRL) per il trattamento dello STEMI, hanno dimostrato in modo significativo la superiorità della prima sulla seconda. Nei centri con elevato volume di procedure di PTCA, vengono infatti osservate delle percentuali minori di mortalità tra i pazienti sottoposti ad angioplastica primaria. ( 2 )
Tuttavia la maggioranza dei pazienti che si presentano in Ospedale con STEMI, si ricovera in centri privi di un laboratorio di emodinamica, attivo 24 su 24 h.
Una recente metanalisi ( 3 ) ha passato in rassegna 23 trials randomizzati che confrontano il trasferimento immediato per PTCA primaria con la TRL effettuata in loco. La metanalisi ha dimostrato una riduzione significativa dell'incidenza di morte, a breve termine, del 27% a favore della angioplastica primaria confrontata con la terapia litica. Vi è stata anche una incidenza significativamente minore di reinfarto, ictus ed emorragie intracraniche nei pazienti sottoposti a PTCA. Questo beneficio iniziale è persistito anche a lungo termine.
Rimane piuttosto oscuro se questi risultati possano venir applicati e tradotti nella pratica clinica quotidiana e si possa modificare radicalmente lo standard di trattamento dello STEMI senza la chiara dimostrazione di una riduzione della mortalità. Se si considera esclusivamente questo evento, vi è una differenza non significativa tra le due strategie (odds ratio: 0,81). La maggior parte del beneficio osservato con la PTCA primaria riguarda la riduzione del reinfarto, end point che dipende dall'uso molto precoce del trattamento interventistico.
In un'altra analisi (4) si è eseguito il confronto tra TRL e PTCA primaria in base al tempo intercorso dalla comparsa dei sintomi e si è trovato un outcome simile quando i pazienti erano trattati entro le prime due ore, mentre con l'allungarsi di questo intervallo, la PTCA primaria diveniva decisamente superiore rispetto alla TRL.
In Danimarca, i ricercatori del DANAMI-2 ( 5 ) hanno valutato se la scelta di trasferire di routine i pazienti ad un ospedale di terzo livello per PTCA primaria risultasse più vantaggiosa della trombolisi eseguita in Ospedale. Il protocollo ha previsto tempi di trasferimento fino a tre ore dal momento dell'accesso nell'Ospedale di I livello, all'arrivo nei centri di intervento invasivo. Il tempo medio di trasporto in ambulanza è risultato < 32 m' e il tempo medio tra l'arrivo nel primo Ospedale e l'inizio dell'angioplastica è stato < 2 ore. Una riduzione significativa dell'end point composito di decesso, reinfarto e ictus è stato evidenziata dopo 30 giorni nel gruppo di pazienti che erano stati trasferiti per esser sottoposti alla PTCA primaria (da 14,2 a 8,5%; P < 0,002). La riduzione della mortalità non è risultata significativa (8,6 vs 6,5%; P= 0,20) ( 5 )
Il Trial PRAGUE eseguito recentemente nella Repubblica Ceca, ( PRimary Angioplasty after transfer of patients from General communitary hospital to catheterization Unit with or without Emergency thrombolytic infusion) ha confermato questi dati dimostrando una mortalità identica a 30 giorni per la TRL e la PTCA primaria nei pazienti trattati entro le prime 3 h, mentre i pazienti trattati successivamente mostravano un chiaro beneficio con la PTCA primaria. ( 6 )
Tali dati sono stati rafforzati altrettanto recentemente dal trial CAPTIM condotto in Francia, (Comparison of Angioplasty and Prehospital Thrombolysis In acute Myocardial infarction), (7 ). Lo studio ha confrontato la trombolisi preospedaliera con il trattamento in emergenza presso un centro inteventistico con PTCA primaria.
I risultati principali non hanno dimostrato alcuna differenza in termini di morte cardiovascolare, reinfarto e stroke tra le due strategie. Ma quando i pazienti sono stati stratificati a seconda del tempo trascorso dall'inizio dei sintomi, si è osservata una riduzione borderline della mortalità per i pazienti trattati con TRL preospedaliera rispetto alla PTCA primaria entro le prime due ore dallo sviluppo dei sintomi (2,2% vs 5%; P = 0.058). Nei pazienti trattati più tardivamente, entrambi le strategie hanno comportato una mortalità simile. Vi è inoltre una riduzione sostanziale dello shock cardiogeno (1,3% vs 5,3%; P= 0,032) nei pazienti trattati entro 2 h con TRL preospedaliera. La incidenza di shock è simile per frequenza nei due gruppi trattati tardivamente. Questo studio va considerato pilota perchè la popolazione è relativamente piccola e la maggioranza dei pazienti trombolisati sono stati successivamente sottoposti ad angioplastica in emergenza o elettiva.
Lo studio CAPTIM suggerisce fortemente che la PTCA primaria, se effettuata entro 2-3 h dall'inizio dei sintomi, per ritardi dovuti al ricovero e successivo trasferimento, è da preferirsi rispetto ad altre strategie. Nei pazienti giunti prima in Ospedale periferico o in un Pronto Soccorso territoriale, perdere 1-2 h per il trasferimento, senza fornire un trattamento di riperfusione immediato con trombolisi, non è una buona scelta (8 ).
Un ulteriore studio: GRACIA-2, (GRupo de Analisis de la Cardiopatia Isquemica Aguda) condotto in Spagna su 212 pazienti con STEMI (9), ha confrontato due strategie: Angioplastica primaria entro 180' dall'insorgenza dei sintomi e intervento facilitato con Trombolisi mediante TNK, aggiunta di enoxaparina, e quindi PTCA più Stent entro 3-12 h. I pazienti non candidabili all'impianto di stent, sono stati sottoposti a by-pass o terapia farmacologia intensiva. End point primari erano: l'estensione dell'infarto, la risoluzione del sopralivellamento di ST, la funzione ventricolare sinistra. La percentuale di pazienti con completa risoluzione del segmento ST a 6 h, è stata significativamente maggiore nei pazienti trombolisati prima dell'intervento, rispetto a quelli sottoposti direttamente all'angioplastica con stent (61% vs 43%; P = 0.03). Una più alta percentuale di pazienti trombolisati è giunta al laboratorio di Emodinamica con il flusso della coronaria colpita, già normalizzato (TIMI 3: 59% vs 14%; P = 0,005). A sei settimane non sono emerse differenze tra le due strategie nei riguardi della evoluzione della funzione ventricolare e recupero dell'area infartuata. I dati sulla mortalità: 3 pazienti nel gruppo con pretrombolisi e 6 in quello con sola angioplastica (2,9 vs 5,5%) non sono statisticamente significativi per le ridotte dimensioni del trial. Ne emerge il concetto che l'efficacia della PTCA primaria e dell'intervento combinato/facilitato sono certamente equivalenti nel preservare il muscolo cardiaco e migliorare la prognosi. Le due strategie sono sinergiche e non in antagonismo e si può parlare di terapia riperfusiva multimodale, definibile come angioplastica facilitata o anche Joint Intervention in Myocardial Infarction o terapia tripla dell'IMA.
Gli studi precedentemente riferiti ed il GUSTO V ( 10 ) in 16.000 pazienti hanno mostrato che gli end point combinati morte-reinfarto e rivascolarizzazione esprimono una differenza significativa a favore della terapia combinata. La associazione farmacologia può ovviare alle difficoltà organizzative dell'angioplastica primaria che solo raramente può esser effettuata entro tempi rapidi, 2-3 h dall'inizio dei sintomi. Si potrebbe avanzare il concetto di una gentlemen angioplasty, vale a dire di una angioplastica differita o sequenziale dopo il trattamento farmacologico combinato TNK-enoxaparina- inibitori delle GP IIb/IIIa, sulla base dell'evoluzione clinica ed elettrocardiografica. La parola d'ordine dell'Ospedale periferico, non dotato di emodinamica, potrebbe esser "Drip and Ship", vale a dire, somministrazione di terapia farmacologica con successivo invio dei pazienti all'esame angiografico in un centro terziario.
Cardiologi olandesi in uno studio condotto su 236 pazienti infartuati arruolati nella città di Zwolle ( 11 ) e sottoposti ad un triage preospedaliero, prima di esser trasferiti in emodinamica per la PTCA primaria, hanno trovato una relazione diretta tra l'incremento del tempo sintomo-pallone e la mortalità, particolarmente evidente nei pazienti a più alto rischio. Inoltre, quando la relazione è stata analizzata come funzione del flusso dell'arteria infartuata al momento della PTCA primaria, si è osservato un deciso aumento della mortalità per ogni ora di ritardo tra i pazienti con vaso chiuso mentre i pazienti con un vaso aperto non sembrano correre alcun pericolo apparente per ritardi più lunghi. Ciò sta ad indicare che è desiderabile aprire il vaso infartuato "en route" verso il laboratorio di emodinamica al fine di prendere tempo. Questo fatto, in aggiunta all'osservazione classica che la PTCA primaria permette outcome migliori, quando è tentata su vasi pervi, è il razionale alla base della strategia della angioplastica facilitata.
Il nuovo gold standard nella terapia fibrinolitica dell'IMA è sicuramente rappresentato dal TNK-tPA, in virtù della sua efficacia e della semplice somministrazione in singolo bolo per via endovenosa. La sua elevata specificità per la fibrina garantisce al TNK un minor potenziale emorragico. L'eparina non frazionata UHF, come trattamento adiuvante alla trombolisi, consente di ridurre le riocclusioni coronariche, i reinfarti e le mortalità intraospedaliere, ma induce un aumento delle complicanze emorragiche. Più vantaggiose possono esser le eparine a basso peso molecolare, che hanno una cinetica maggiormente prevedibile, minori legami con le proteine plasmatiche, minore interferenza con l'attivazione piastrinica.
Un ampio trial clinico in corso: EXTRACT - TIMI 25, al quale partecipa la nostra UTIC con oltre 80 casi già arruolati, sta valutando, in pazienti sottoposti a trombolisi, l'efficacia e la sicurezza dell'enoxaparina rispetto alla UHF e dovrebbe fornire una risposta chiarificatrice sulla migliore terapia antitrombotica da associare alla trombolisi.
Un inibitore delle GP IIb/IIIa, abciximab, in combinazione con gli agenti litici a dose ridotta, utilizzato negli studi ASSENT 3 PLUS (12 ) e GUSTO 5 (10), ha dimostrato di migliorare la pervietà delle arterie epicardiche e la riperfusione tessutale rispetto al fibrinolitico da solo, e di ridurre le complicanze ischemiche, ma di non ridurre la mortalità a 30 gg. per il contemporaneo aumento di emorragie.
Un altro inibitore, il Tirofiban, somministrato, nella nostra esperienza, subito dopo trombolisi fallita, ( 13, 14 ) non ha indotto aumento delle emorragie ed ha migliorato, ad un mese, la prognosi di questa gravissima evenienza.
E' comunque noto che anche somministrando il trombolitico nelle migliori condizioni non si riescono a raggiungere le alte percentuali di ricanalizzazione dell'arteria responsabile dell'IMA ottenute con la PTCA, la quale a sua volta, a livello nazionale e regionale, è attuabile in misura piuttosto limitata. Dati sempre più numerosi, provenienti da studi clinici, confermano che l'approccio combinato farmacologico-meccanico, unendo la maggiore rapidità d'azione della TRL con la più elevata efficacia della PTCA, rappresenta una strategia capace di risultati migliori della sola TRL o della sola PTCA primaria, sia quando la PTCA è effettuata per integrare la TRL, qualora quest'ultima non riesca da sola a garantire una adeguata riperfusione (angioplastica rescue o di salvataggio), sia quando il farmaco litico è somministrato prima di una procedura interventistica per ristabilire velocemente la pervietà del vaso occluso e permettere al paziente di giungere al laboratorio di emodinamica in condizioni cliniche di maggiore stabilità (angioplastica facilitata).
Tra gli studi in corso, in cui l'approccio combinato farmacologico-meccanico viene valutato su ampie casistiche, vanno ricordati il FINESSE (Facilitated Intervention with Enhanced Reperfusion Speed to Stop Events) con abciximab, più mezza dose di rPA o solo abciximab, prima della PTCA, il CARESS in AMI (Combined Abciximab Reteplase Stent Study in Acute Myocardial Infarction) che valuta la combinazione di Abciximab più Reteplase o solo Abciximab prima della PTCA con Stent, lo ADVANCE-MI (Addressing the Value of facilitated ANgioplasty after Combination therapy or Eptifibatide monotherapy in acute Myocardial Infaction) che valuta la PTCA facilitata con sola eptifibatide vs mezza dose di TNK più eptifibatide ed eparina prima della PTCA ed infine lo studio ASSENT 4 - PCI. (ASsesment of the Safety and Efficacy of a New thrombolitic regimen - Percutaneous Coronary Intervenction).
Quest'ultimo, cui stiamo partecipando, si propone di indagare la efficacia del pretrattamento con TNK-tPA a dose piena più eparina non frazionata prima dell'intervento meccanico verso il trattamento standard di PTCA con anti GP IIb/IIIa .
Nell'ASSENT- 4 saranno studiati 4000 pazienti con STEMI acuto, esteso, insorto da meno di 6 h, per i quali vi è l'intenzione di intervenire con la PTCA come trattamento di riperfusione e per i quali si stimi che l'arrivo in sala di emodinamica avvenga tra 60 e 180 minuti' dopo la randomizzazione. Come end point primario, sarà valutata l'incidenza cumulativa di morte, scompenso cardiaco o shock cardiogeno a 90 gg. L'arruolamento dei pazienti è iniziato a livello internazionale alla fine del 2003, in Italia, all'inizio del 2004. A Caserta, da marzo, sono stati arruolati sino alla fine di agosto 11, pazienti. Lo studio sarà verosimilmente completato a luglio 2005 ed i risultati dovrebbero darci una risposta quasi definitiva sulla scelta migliore tra le due procedure in associazione e sui tempi relativi.
Le linee guida in questo campo stanno subendo modifiche rapide. Nel 1999, le linee guida ACC/AHA suggerivano l'intervento coronarico percutaneo primario come alternativa alla terapia fibrinolitica ( 15 ). Quattro anni dopo, le linee guida della ESC considerano l'intervento percutaneo primario come l'opzione terapeutica preferita, quando essa possa esser effettuata entro 90 minuti dal primo contatto con il medico ( 16 ).
Un interessante commento alle linee guida della ESC è apparso sul terzo fascicolo di Acute Coronary Syndromes nel 2004, a cura di Leonardo Bolognese, al quale si rimanda per un ulteriore approfondimento dell'argomento. ( 17)
Allo stato, nell'infarto acuto con ST elevato, si deve concordare con Topol ( 1 ) ed eseguire al più presto, possibilmente entro e non oltre le 2 h dall'inizio dei sintomi, trombolisi, preferibilmente con TNK, presso un pronto soccorso territoriale o in autoambulanza, e quindi far giungere senza ritardi, ma senza particolare affanno, il paziente presso il centro terziario. La PTCA primaria con inibitori delle GP IIb/IIIa è attuabile, vantaggiosa e da preferire, se eseguita da un team esperto entro e non oltre 60-90 m' dall'inizio dei sintomi. E' di prima scelta nei pazienti in shock, in quelli con controindicazione alla terapia fibrinolitica e, forse, è da preferire nei pazienti molto anziani.

Credo di poter concludere parafrasando il Distico del Sannazzaro "Trombolisis et Angioplastica, discordes tempore longo, in dilato tempore, foedera pacis habent".


BIBLIOGRAFIA


1. Topol EJ, Neuman FJ, Montalescot G. A preferred reperfusion strategy for acute myocardial infarction. JACC 2003; 42: 1886-1889
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5. Andersen HR. Danish multicenter randomised trial on thrombolytic therapy versus acute coronary angioplasty in acute myocardial infarction (DANAMI-2). Study presented at: the Annual Scientific Sessions of the American College of Cardiology. Atlanta. GA. USA, March 20, 2002
6. Widimisky P, Budesinsky T, Vorac D, et al. On behalf of the PRAGUE Study Group Investigators. Long distance transport for primary angioplasty vs immediate thrombolysis in acute myocardial infarction. Final results of the randomised national multicentre trial PRAGUE-2 Eur Heart J 2003; 24: 94-104
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10. Topol EJ, for the GUSTO V Investigators. Reperfusion Therapy for acute myocardial infarction with fibrinolytic therapy or combination reduced fibrinolytic therapy and platelet glycoprotein IIb/IIIa inibition: the GUSTO V randomised trial. Lancet 2001; 357:
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11. De Luca G, Suryapranata H, Zijlstra F, et al . Symptom-onset-to-balloon time and mortality in patients with acute myocardial infarction treated by primary angioplasty. JACC 2003; 42: 991-997
12. Wallentin L, Goldstein P, Amstrong PW et al. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with the low molecular-weight heparin enoxaparin or unfractionated heparin in the prehospital setting: the Assesment of the Safety and efficacy of a New Thrombolytic regimen. ASSENT 3 PLUS randomised trial in acute myocardial infarction. Circulation 2003; 108: 135-142
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14. Vetrano A, Catanzaro M, Corsini F, Carotenuto R, Sorbo R, Izzo A, Di Donna V, De Lucia R, Chieffo C, Corsini G. La terapia farmacologica nella trombolisi fallita: Infusione sequenziale di Tirofiban. Studio pilota in 47 pazienti. Monaldi Arch Chest Dis. 2004; 62: 12-16
15. Ryan TJ, Antman EM, Brooks NH et al. 1999 update: ACH/AHA guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Commettee on Management of Acute Myocardial Infarction). J Am Coll Cardiol 1999; 34: 890-911
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